抗磷脂综合征

抗磷脂综合征介绍抗磷脂综合征抗磷脂综合征(APS)为一种以重复动脉或者静脉血栓,流产，同时伴有抗心磷脂或者狼疮抗凝物实验持续阳性的疾患。该疾患可继发于系统性红斑狼疮或者其它本身免疫病，但也可单独出现（原发抗磷脂综合征）。无论原发或者继发的APS，其临床体现及实验室检查的特性并无差别。即使该疾患在成人多见，但小朋友也有发生。女性发病率明显多于男性。APS的家族倾向并不明显,但患者亲属的抗心磷脂或者狼疮抗凝物检查常可阳性。病因机制APL抗体产生的因素以及抗体的形成机制仍在探讨中。有实验显示，用病毒多肽、细菌多肽、异种β-GP1免疫动物能够诱导产生APL抗体、狼疮抗凝物(1u-pusanticoagulant，LAC)并诱发出抗磷脂综合征的一系列临床体现。这种诱导出的APL抗体的特性类似自然形成的抗体。尽管研究提示APL抗体的产生可能与感染有关的，但缺少直接的证据。APS有家族性，但至今未发现与其有关的HLA位点。60％～80％paps发生在女性，但未证明其与性激素有关的报道。总之，APS的病因仍然不清。APL抗体能引发机体损伤，但是这些抗体在体内造成机体损伤确实切机制现在仍不清晰，可能与下列方面有关：1．免疫反映机制由于APL抗体与血栓形成、血小板减少及Coombs阳性溶血含有有关性，提示这些免疫球蛋白能与内皮细胞、血小板及红细胞结合。有学者提出抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)能与红细胞膜上的Rh抗原结合。2．前列腺环素减少引发血栓形成研究发现，LAC可克制前列环素释放，而前列环素的减少可增加血小板的粘附作用，使血液处在高凝状态，因此，APL抗体阳性患者易并发血栓形成；但并不是全部有血栓史的患者都有前列环素水平的变化，相反亦然。3．内皮细胞在致病中的作用APL抗体能影响内皮细胞功效，从而影响血栓形成的调节蛋白-蛋白C-蛋白S抗凝通路。4．血小板在致病中的作用血小板在致病中也有一定作用，APL抗体可与血小板上的特定蛋白质结合，能够使血小板聚集功效异常或在体内活化障碍，并引发血栓。5．补体在致病中的作用某些研究发现有抗磷脂抗体的患者体内C4水平减少。尚有研究发现抗心磷脂抗体与Ⅰ型补体受体(CR1)数目减少有关，同时发现抗心磷脂抗体与红细胞上结合的c4d和C3D数目增多有关。6．凝血系统异常在致病中的作用血管内皮细胞释放的血管性假血友病因子(vWF)抗原在凝血过程中起一定作用，能增进血栓形成。有研究发现，在APL抗体阳性患者血清中vWF水平增高，血清补体C1q结合活性也增高。因此，APL抗体、C1q结合水平及vWF的互相作用是血栓形成的一种因素。APL抗体作用于凝血克制物是另一种可能的发病机制。7．β2糖蛋白1(β2GP1)在致病中的作用β2GP1是一种糖化程度很高的糖蛋白，是补体调控蛋白家族的一员，能与带阴离子的磷脂、肝素、DNA、血小板和线粒体结合。它在体外可克制接触性凝血因子的活化，可与组织损伤或感染后进人血流的带负电荷的大分子结合，因此减少了凝血过程不必要的活化。β2GP1还可克制前凝血酶原激酶活性。在DIC时，由于凝血过程消耗，β2GP1水平减少。β2GP1也能克制血小板聚集。β2GP1是APL结合蛋白，β2GP1与磷脂的结合位点是APL抗体的作用位点。在某些因素的作用下，磷脂成分移至血小板、内皮细胞、滋养层细胞膜外层，循环中的β2GP1与这些磷脂成分结合，APL抗体与β2GP1结合，并产生粘附分子，促使产生血栓。APL抗体能够诱导细胞凋亡，β2GP1能够增进凋亡。由梅毒螺旋体，HIV等感染诱导的非β2GP1依赖的APL，与血栓形成和流产无关。总而言之，尽管APL抗体确实切致病机制不清，但多数学者倾向于认为APL抗体在β2GP1的介导下与内皮细胞和(或)血小板细胞膜上的磷脂结合，破坏细胞的基本功效，如前列环素释放、纤溶或内皮细胞的蛋白C、蛋白S通路或血小板聚集、活化等。临床体现抗磷脂抗体APS重要的临床体现是动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状。APS患者可出现某种体现，但并不一定出现APS的全部体现，如部分重复流产的妇女，临床上可无动、静脉血栓形成。1.血栓形成APS血管性血栓形成的临床体现，取决于受累血管的种类、部位和大小，能够体现为单一血管或多个血管受累APS血管性血栓形成有下列特点：①全部大、中、小及微动、静脉均可出现血栓；②血栓可单一部位发生，也可多处同时发生；③重复血栓形成是APS的特性，血栓形成常呈间歇发作(sporadic)，难以预测；④在绝大多数APS患者中，仅有部分动脉血栓或者静脉血栓，提示影响动脉和静脉血栓形成的因素可能不同；事实上，在大多数状况下，静脉血栓复发时仍为静脉血栓，而动脉血栓复发时仍是动脉血栓，且常发生在同一部位；⑤需要指出的是，组织病理研究显示血管病变是血栓，而没有炎症现象，与血管炎明显不同。这一点对理解其发病机制和治疗都很重要；⑥部分病例受累血管可有内膜明显增生和管腔严重狭窄，称之为“APS血管病(APSvaseulopa-thy)”。脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)是动脉血栓的最常见体现。APS的静脉血栓形成以深静脉血栓形成为主，特别是下肢深静脉血栓和肺栓塞最常见。某些患者同时或短期内(数日至数周)进行性出现多部位(3个或3个以上)血栓形成，常受累及脑、肾、肝或心等重要器官，出现多器官功效衰竭而死亡，称之为灾难性血管闭塞，即恶性APS(catastrophican-tiphospholipidsyndrome，CAPS)。2．自发性流产或死胎习惯性流产或胎死宫内是APS的重要特性之一。可发生于妊娠的任何阶段，以妊娠第4～9个月最多。高滴度IgG型(特别是IgG2亚型)APL抗体对妊娠的危险性极大。有报道高滴度IgG型APL抗体的SLE患者流产率达81％。在自发性流产患者中，APL抗体阳性率为10％～30％。胎死宫内或流产的危险性随着APL抗体滴度的增加而增加。死胎或流产的重要因素为胎盘滋养层变薄，绒毛血管明显减少，胎盘血管血栓形成和胎盘梗死，造成胎盘功效不全，胎儿生长发育缓慢。[1]3.血细胞减少APS血液学体现涉及血小板减少、Coombs实验阳性、溶血性贫血、Fisher-Evans综合征和中性粒细胞减少。诊疗鉴别1.诊疗PAPS的诊疗重要依靠临床体现和实验室检查，还必须排除其它本身免疫病和感染、肿瘤等疾病引发的血栓。现在最惯用的PAPS分类原则是1998年10月第8届APL国际研讨会上日本Sapporo提出的APS初步分类原则普通认为抗β2GP1抗体比抗心磷脂抗体特异性高，故有中、高滴度抗β2GP1抗体阳性的患者应高度警惕PAPS。单从临床体现或实验室检查很难确诊PAPS。一种有中高滴度ACA或LAC阳性的患者，并有下列状况应考虑PAPS可能；①无法解释的动脉或静脉血栓；②发生在不常见部位的血栓(如肾或肾上腺)；③年轻人发生的血栓；④重复发生的血栓；⑤重复发作的血小板减少；⑤发生在妊娠中晚期的流产。2．鉴别诊疗静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺点症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药有关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。需要注意的是APL抗体的出现并不一定是APS。约12％的正常老年人中能够出现IgC或IgM类ACA阳性。梅毒、艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93％、93％、39％、20％、20％的抗磷脂抗体阳性率。某些药品如酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普耐洛尔和口服避孕药也能够诱导出APL抗体。另外，有某些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现ACA或抗β2GP1抗体阳性。检查诊疗抗磷脂综合征(APS)不是一种特定的疾病，只是一种临床的综合体现。现在还无一种临床体现的明确范畴，所涉及的病种也有扩大趋势，特别是实验办法、条件和拟定正常值原则的差别，使得现在尚无一种非常严密的诊疗原则。现在．对APS的诊疗重要依赖于临床体现和实验室检查，特别对抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物质、β2糖蛋白1抗体等)的检出和梅毒血清学假阳性实验等对疾病的诊疗、分型、治疗和预后判断都有重要的作用。检查项目1．抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体(ACA)与抗磷脂综合征的关系较亲密，ACA检测是理解疾病进展及与否伴发APS的实验室指标，且高水平的IgG型ACA对原发性抗磷脂综合征(APS)的诊疗最为特异。另外，ACA阳性或持续升高与患者的动静脉血栓形成、血小板减少、重复白发性流产及神经系统损伤为特性的多系统受累的APS亲密有关。ACA的水平越高，越易发生并发症，并且ACA的类型、水平、亲和力、结合的特异性及环境遗传因素等因素可能与并发症与否容易发生有关。2．狼疮抗凝物质抗磷脂综合征患者可检出狼疮抗凝物质(LAC)存在，2次或2次以上(间隔最少6周)LAC阳性，可作为APS诊疗原则之一。3．抗β2糖蛋白1抗体抗磷脂综合征患者常检出抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体，高滴度的抗β2GP1抗体与APS动静脉血栓形成、习惯性流产存在亲密关系。研究表明，在122例习惯性流产患者中，抗β2GP1IgA、IgG、IgM抗体的阳性率为13．1％、9.0％和15.6％。另外，β2GP1不仅是检测SLE和APS磷脂抗体必需的辅助因子，其本身原来就是这些疾病中的本身靶抗原，SLE和APS患者抗β2GP1抗体的检测，比传统的磷脂抗体有更加好的诊疗价值。4．梅毒血清假阳性实验APL抗体与梅毒血清反映生物学假阳性的有关性很强，这也是由于磷脂抗原与梅毒血清抗原都有磷脂成分之故，即使梅毒患者的血清抗体也含有抗心磷脂抗体的特性，但对其它的磷脂抗原反映和亲和性却很低。梅毒血清假阳性反映在SLE中的阳性率明显低于APL抗体，并且与APS的有关性也不如APL抗体明显。5．生理性抗凝物质在凝血的一系列级连式反映中，内皮细胞蛋白涉及抗凝血酶(ATⅢ)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)等生理性抗凝物质与凝血系统相平衡得以维持正常的凝血功效。抗磷脂综合征患者的APL抗体可与内皮细胞或血小板结合，或与前两者细胞膜上的磷脂结合，破坏细胞的基本功效，影响并变化ATⅢ功效和数量，出现ATⅢ抗原水平增多，但ATⅢ活性很低。有关项目1.血常规30％～40％抗磷脂综合征患者有中度贫血与白细胞减少，以淋巴细胞系为主，约40％～50％抗磷脂综合征患者血小板减少，但极少有出血症状，出血往往由于伴血小板功效减低，低凝血酶原血症引发。IgA型抗心磷脂抗体与血小板减少关系较亲密。2．红细胞沉降率抗磷脂综合征患者红细胞沉降率(ESR)常增快。ESR是非特异性检查指标，APS患者ESR增快可能与贫血等因素有关。3.补体某些存在APL抗体的抗磷脂综合征患者体内补体C4水平可减少，还发现ACL阳性与Ⅰ型补体受体(CR1)数目减少有关。有关血清中C4水平减少的因素，各家报道不一，AIarcon-Segovia认为产生APL抗体的患者同时伴有C4无效等位基因增多，也有人认为是由于补体转化增快所致或由于合成障碍所致。4．凝血功效检测抗磷脂综合征患者体内若存在狼疮抗凝物质，它同凝血酶原复合物中的磷脂成分结合而克制血凝。因此，其在体外能干扰并延长多个磷脂依赖的凝血实验，反映内源凝血系统涉及全血凝固时间、活化凝血时间、复钙时间、活化部分凝血活酶时间、简易凝血活酶形成实验等和外源凝血系统涉及凝血酶原时间、肝促凝血酶原酶实验、蝰蛇蛇毒时间等实验常延长。5.血管性假血友病因子(vWF)有研究发现，在APL抗体阳性患者中，血管内皮细胞中Ig沉积，能促使一种分子量为70KD的内皮细胞表面蛋白的产生和促使vWF的释放，使血清中vWF水平增高，在凝血过程中起一定作用，能增进血栓形成，vWF是该病易发生血栓形成的因素之一。vWF是血管内皮细胞损伤的测定指标之一，但巨核细胞也可合成vWF(血中20％的vWF来源于血小板)，故其特异性不高。6．抗红细胞膜抗体在抗磷脂综合征中，APL抗体与红细胞结合，在补体参加下，可致红细胞膜破裂发生溶血性贫血。Hammond等人发现，IgM型ACA与红细胞上C3d和C4d数日多少有关，提示IgM型ACA可与红细胞结合，固定补体，从而引发溶血性贫血。另外，有证据表明，IgM型ACA而不是IgG型ACA与Coombs实验阳性溶血性贫血有关。检查原则APL持续阳性的治疗建议临床体现建议无症状不治疗或阿司匹林（81mg/d）静脉血栓形成华法林INR2.5不拟定动脉血栓形成华法林INR2.5不拟定重复血栓形成华法林INR3～4+小剂量阿司匹林妊娠初次妊娠不治疗或阿司匹林（81mg/d）1次流产（不治疗或阿司匹林（81mg/d）≥1次胎儿丢失或≥3次流产，无血栓形成妊娠全程防止性肝素+小剂量阿司匹林，至产后6～12周血栓，不管有无妊娠史妊娠全程防止性肝素或小剂量阿司匹林，产后华法林瓣膜赘生物或者畸形无有效治疗。如有栓子或心内血栓证据则全身抗凝血小板减少（>50000/mm）不治疗血小板减少（泼尼松，静