临床试验设计讲解

临床试验设计1整理课件临床试验的概念临床试验可定义为在人为的条件控制下，以特定的患病人群和(或)健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性和平安性以及为证实其有效性和平安性相关的药物吸收、分布、代谢和排泄的研究。2整理课件新药的平安性、有效性必须通过临床试验加以证实临床试验在新药的开发、研究和审批中所占有的特殊地位。如何使临床试验获得科学、可靠的结论，同时又最大限度地保护受试者，这是临床试验所必需解决的命题。临床试验必须遵循一定的原那么、程序和方法。3整理课件临床试验设计临床试验前的必要准备；临床试验设计；临床试验方案；临床试验病例报告表；临床试验数据管理；临床试验统计分析；临床试验总结报告；结果报告；案例辨析；电脑试验；4整理课件目的要求了解与临床试验设计有关的法规、指导原那么和伦理学要求；了解临床试验方案的主要内容；了解临床试验总结报告中的主要内容；熟悉临床试验设计的分期；掌握临床试验设计的特点、根本类型和原那么；熟悉临床试验数据管理的根本程序；掌握临床试验中的统计分析要求；了解统计内容的报告与中英文表达。5整理课件一、临床试验前的必要准备临床试验必须符合法规要求；临床试验需要符合相关指导原那么要求；临床试验必须符合道德标准；需要作哪些临床试验；在哪里进行临床试验。6整理课件1.临床试验必须符合法规要求药品监督管理部门的批准新药临床研究批件7整理课件8整理课件2.临床试验需要符合相关指导原那么要求?药品临床试验管理标准?(GoodClinicalPractice,GCP)是国内临床试验的重要指导原那么。人用药品注册技术国际协调会议(TheInternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,ICH).9整理课件3.临床试验必须符合道德标准；赫尔辛基宣言〔世界医学协会，1964〕伦理委员会知情同意书10整理课件4.需要作哪些临床试验I期临床试验：Ⅱ期临床试验：Ⅲ期临床试验：Ⅳ期临床试验：临床药理学、人体平安性评价有效性、平安性有效性、平安性疗效、不良反响11整理课件药物I期临床试验任务：对新药进行初步的临床药理学及人体平安性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学测定。目的：为新药Ⅱ期临床研究确定适宜的剂量，为用药间隔和疗程方案提供依据。12整理课件药物Ⅱ期临床试验任务：为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性。研究设计：可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。13整理课件药物III期临床试验任务：为药物注册申请获得批准提供充分的依据目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，评价利益与风险关系。研究设计：具有足够样本量的随机盲法对照试验。14整理课件药物IV期临床试验申请人自主进行的应用研究阶段目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反响；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。15整理课件5.在哪里进行临床试验

国家药品临床试验机构：具有药物临床试验资格的机构数量不等的具有资格的专业，详细信息可以从国家食品药品监督管理局获得。16整理课件二、临床试验设计临床试验设计的根本类型临床试验设计的根本原那么多中心临床试验盲法和双盲临床试验的操作步骤17整理课件2.1临床试验设计的根本类型：随机平行对照设计交叉设计析因设计成组序贯设计18整理课件1〕随机平行对照设计：受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验；多个对照组多个剂量组优点：贯彻随机化的原那么，有效地防止非处理因素对观测结果的影响，增强试验组和对照组的均衡可比性，控制或降低试验误差和偏性，更重要的是满足统计学假设检验的要求。19整理课件2〕交叉设计〔cross-overdesign〕：每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理〔试验药或对照药〕处理B处理A处理A处理B准备阶段第一阶段洗脱期第二阶段优点：可以控制个体间的差异，减少受试人数。20整理课件3〕析因设计〔factorialdesign〕：通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用药品同时进行评价。处理因素A处理因素Bb1b2a1a1b1a1b2a2a2b1a2b2优点：不仅可检验每个试验用药品各剂量的差异，而且可以检验各试验用药品间是否存在交互作用。21整理课件4〕成组序贯设计〔groupsequentialdesign〕。把整个试验分成假设干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试人数相等，且试验组与对照组的受试人数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析阶段，即对主要变量〔包括有效性和平安性〕进行分析，一旦可以作出结论〔差异有统计学意义〕即停止试验，否那么继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无统计学意义，那么结束试验。优点：当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验周期，既符合伦理要求，也降低试验本钱。22整理课件检验水准的调整。试验设计中需写明检验水准的调整方法。23整理课件2.2临床试验设计的根本原那么：对照随机重复均衡盲法24整理课件1〕对照：试验组接受新药治疗，对照组接受对照药物的治疗；试验组和对照组来自相同的受试者总体；在试验进行中除了试验药物不相同外，其他条件均保持均衡。目的：设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是由试验药物，而不是其他因素引起的。25整理课件2〕随机：参加临床试验的每一个受试者都有相同的时机进入试验组或对照组。目的：防止试验组和对照组之间的系统差异，使得各种影响因素在两组中分布趋于相似。多中心临床试验采用整体〔分层〕随机方案。26整理课件3〕重复：临床试验中各组的受试者应到达一定的数量，以尽量减少临床试验的偏倚；我国?药品注册管理方法?要求Ⅱ期临床试验治疗组不得少于100例；要求Ⅲ期临床试验治疗组不得少于300例，对照组不得少于100例。样本含量确定的原那么：取统计学计算所得样本量与?药品注册管理方法?规定的样本量的最大值。27整理课件4〕均衡：试验组与对照组之间除了所用的药物不同外，其他任何可能影响观测结果的因素在组与组间均衡一致；完全随机分组的结果并不能确保两组受试对象在某些重要非试验因素方面均衡一致；28整理课件5〕盲法优点：能够克服可能来自受试对象和研究者的主观因素所导致的偏倚；单盲法(single-blind)：在实施一个试验方案时，给予不同组别受试者的不同药物，只有研究者知道，受试者不知道；双盲法(double-blind)：在实施一个试验方案时，给予不同组别受试者的不同药物，只有研究者和受试者都不知道；开放试验〔open-label〕：不设盲29整理课件2.3多中心临床试验：由一个或几个主要研究者总负责，多个研究单位合作，按同一临床研究方案同时进行的临床试验；优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例;病例范围、临床条件广，结果具代表性实施：统一组织领导统一试验方案统一人员培训统一监控措施30整理课件2.4盲法和双盲临床试验的操作步骤如条件许可，均应采用盲法试验，双盲不行，那么单盲采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施盲法常和抚慰剂同时采用盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中：随机数的产生、编制盲底、试验药品的编码、受试对象入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监察员(monitor)进行检查、数据管理直至统计分析……盲底泄露，试验视作无效！31整理课件双盲临床试验通常按照以下步骤操作：处理编码的产生药品准备标签与药盒准备：应急信件的准备；按处理编码对药物进行包装和编号；处理编码和药品分装的编盲记录；包装后药盒的分发；盲底的保存；应急信件与紧急揭盲；盲态审核与揭盲规定。32整理课件1〕处理编码的产生用随机化方法写出受试者所接受处理的随机安排。两级盲底病人顺序组别1A2B3B4B5A6A33整理课件2〕药品准备：提供相应的药检报告：外观、形状、大小和颜色等抚慰剂是否与试验药一样，两者的真伪、崩解度、重量等的差异性，是否符合质量标准。按受试者访视时间封装药品，多加2－3天的附加量34整理课件3〕标签与药盒准备：标签：××药物的临床研究用药、规格、用法、试验批准文号、生产厂家、药品编号药盒：大药盒〔每人一个〕小药盒〔每次一个〕均有标签35整理课件4〕应急信件的准备信封：××药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定。拆阅：注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报告表中记录。信纸：××药物的临床研究、药品编号及分组；该药盒所放置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地址。36整理课件5〕按处理编码对药物进行包装和编号由与本次临床试验无关人员，根据已经形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的处理编码〔大小药盒均需写明，必要时小药盒上需写明第几次发放〕。37整理课件6〕处理编码和药品分装的编盲记录申办者药品的准备药品的包装、用法、储存要求、药品发放方法、随机处理编码的产生、对试验药与抚慰剂的检验报告以及按每个受试者包装的药盒、应急信件、盲底的保存、揭盲的规定和各个临床试验中心分配药盒的编号等。38整理课件7〕包装后药盒的分发将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药品的应急信件一起送往各个临床试验中心。39整理课件8〕盲底的保存全部处理编码所形成的盲底连同随机数的初值、分段的长度等参数，一式两份密封后分别交本次临床研究主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥善保存。试验期间盲底不得拆阅。40整理课件9)应急信件与紧急揭盲

在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦拆阅，该病例中止试验----脱落(dropout)，中止原因记录在CRF中。

所有应急信件在试验结束后随CRF一起收回，以便试验结束后盲态审核。41整理课件10)盲态审核与揭盲规定(unblinding)试验结束后，方案规定的入组病例的CRF全部输入计算机，并经过监察员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核(blindreview)，并认定可靠无误后将被锁定(lock)。盲态研究者、申办者、监察员、数据管理员和生物统计专业人员对知情同意书、盲态保持情况和紧急揭盲情况等作出审核。第一次揭盲：只列出每个病例所属的处理组别(如A组或B组)，进行统计分析。第二次揭盲：统计分析结束后，标明A、B中哪一组为试验组。42整理课件三、临床试验方案指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究方案书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。首页、方案摘要、研究背景资料、试验目的、试验设计、受试者的选择和退出、治疗方案、临床试验步骤、不良事件的观察、观察指标、数据管理、期中分析、统计分析、试验的质量控制和保证、伦理学要求、资料保存、参考文献、主要研究者签名和日期。43整理课件1.首页：应包含题目，申办单位等信息例：A脂胶囊与洛伐他汀胶囊对照治疗高脂血症有效性和平安性评价的随机双盲多中心平行对照期临床试验研究44整理课件2.试验目的初步评价“A脂〞的有效性和平安性，评价“A脂〞10mg/次和20mg/次用量的临床有效性和平安性差异45整理课件3.试验设计总体设计：采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方法；对照设计：采用1：1：1平行对照设计方法；样本含量：随机分组：采用分层分段随机化方法；设盲方法：依据随机编码表；揭盲规定：46整理课件4.受试者的选择和退出诊断标准:入选标准:排出标准:受试者退出试验的条件及步骤:中止试验的条件:剔除病例标准:47整理课件5.治疗方案试验药物；治疗方法：疗程：合并用药：48整理课件6.观察指标疗效性指标：主要疗效指标、次要疗效指标平安性指标：不良事件、血尿粪常规、心电图、肝功能、肾功能49整理课件四、临床试验病例报告表(casereportform,CRF)表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写设计原那么：必须全部表达临床试验方案中要求观测的内容；应当尽量使用选择题方式；每一页都必须有研究者的签字和日期；同一观测指标在不同时点的观测值不能在同一页中填写不能出现患者姓名、地址等相关信息；不能出现受试者化验单等原始资料。50整理课件五、临床试验数据管理数据管理软件：Clintrial、OricaleClinical等，国内EpiData数据管理根本程序：监察试验的进行是否遵循试验方案临床试验数据管理员再次核查双份录入归档保存盲态审核数据锁定51整理课件六、临床试验统计分析统计检验类型：统计数据集：统计分析方案和报告52整理课