药理学课件：抗帕金森病药

第十七章抗帕金森病药1817年，伦敦医生J.Parkinson首次报告了症状为静止震颤、肌肉僵直、行动迟缓的疾病。帕金森病又称震颤麻痹，是常见的退行性疾病，多在60岁左右发病。起病隐蔽，症状逐渐发展，可导致生活不能自理。65岁以上中老年人发病率1.7%。帕金森病（Pakinson’sdisease，PD）帕金森病典型症状静止震颤（肢体颤抖）肌肉僵直（肌张力提高）行动迟缓（姿势步态异常）典型症状

静止震颤、肌肉僵直、行动迟缓。其它症状面容呆滞，静止时震颤严重，常有数钱样动作，运动时稍减轻；植物神经功能障碍；智力减退，痴呆，记忆障碍等。帕金森病症状帕金森病发病原因遗传动脉硬化、脑炎后遗症、颅脑损伤

Mn2+、Co2+等化学物质中毒利血平及抗精神病药的不良反应帕金森病是锥体外系功能障碍引起的一种慢性中枢神经系统疾病。病变部位在黑质-纹状体。帕金森病发病原因遗传动脉硬化、脑炎后遗症、颅脑损伤

Mn2+、Co2+等化学物质中毒利血平及抗精神病药的不良反应帕金森病是锥体外系功能障碍引起的一种慢性中枢神经系统疾病。病变部位在黑质-纹状体。锥体外系锥体外系的结构：包括大脑皮质、纹状体、背侧丘脑、底丘脑、中脑顶盖、红核、黑质、脑桥核、前庭核、小脑和脑干网状结构等。锥体外系的功能：通过多个结构复杂的环路调节肌张力，协调肌肉运动，维持体态姿势平衡，使躯体能够精细而随意的活动。

多巴胺（DA）通路

递质为DA，DA是中枢神经系统抑制性递质，起始于中脑黑质，终于纹状体，称黑质-纹状体通路。胆碱能（ACh）通路

递质为ACh，ACh是中枢神经系统兴奋性递质，起始于苍白球，连接大脑皮质运动区及运动前区，至丘脑底核和中脑核。γ-氨基丁酸（GABA）通路

递质为GABA，GABA是中枢神经系统抑制性递质。锥体外系的重要通路黑质-纹状体的位置苍白球-丘脑底核的位置发病机制DA在中脑黑质色素细胞中合成，沿黑质-纹状体通路输送到纹状体神经末梢内的囊泡中储存。正常时，DA-ACh处于平衡状态。帕金森病患者黑质病变，DA合成减少，以致纹状体内DA显著下降，导致脑内DA-ACh平衡失调。DA功能低下，ACh占优势。

发病机制DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcetylcholineAcetylcholine正常时，DA-ACh处于平衡状态。发病时，DA合成减少，ACh占优势。DA-ACh理论实验证据

证实DA

和Ach

引发帕金森病帕金森病患者死后，脑内DA含量低于正常人，约为5-15%。耗竭脑内的DA或阻断DA-R（氯丙嗪）可引发帕金森病。提高脑内DA含量，肌肉僵直和运动迟缓症状缓解。注入ACh至纹状体，静止震颤症状加重，再注入M受体阻断药，震颤症状缓解。帕金森病应该怎样治疗？思考：可否直接口服DA治疗？帕金森病应该怎样治疗？思考：可否直接口服DA治疗？

不可以，DA无法通过血脑屏障，可用DA前体抗帕金森病药种类拟多巴胺药

1.DA前体药：

左旋多巴（levodopa,L-dopa）

2.左旋多巴增效药：卡比多巴

3.DA-R激动药：溴隐亭

4.促DA释放药：金刚烷胺

5.单胺氧化酶（MAO-B）抑制药：司来吉兰抗胆碱药

苯海索左旋多巴COMT甲基转移酶MAO单胺氧化酶COMT甲基转移酶MAO单胺氧化酶左旋多巴（levodopa,L-dopa）

酪氨酸

左旋多巴

DA

DA-β羟化酶单胺氧化酶-B(MAO-B)NA降解多巴脱羧酶左旋多巴-体内过程左旋多巴口服后30-50%到达全身循环，其中仅1%能进入中枢转化为DA。其余99%留在外周，一部分被代谢，另一部分在外周转变为DA，产生不良反应。互为镜像的左旋乳酸和右旋乳酸

思考：右旋多巴治疗帕金森病？左旋多巴-作用机理一、治疗帕金森病对抗精神病药（氯丙嗪）引起的帕金森综合征无效。原因是氯丙嗪阻断了DA-R，应用苯海索治疗。起效慢，2-3周见效，1-6月达最大疗效，作用持久无耐药性，但3-5年后疗效降低。对静止震颤疗效差，对肌肉僵直及行动迟缓效果好。对症状轻及年轻者效果好，对重症及年老者疗效差。原因：重症及年老患者的DA神经元已经严重变性，残存功能无几，无法将左旋多巴转化为DA。左旋多巴-临床应用左旋多巴-临床应用二、治疗肝昏迷肝昏迷：

肝功能异常导致的脑昏迷，又称肝性脑病。

肝氧化解毒

肝功能正常Pro代谢苯乙胺

肝功能异常苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（结构与NA相似，伪递质）

竞争性结合NA受体（NA功能失效）昏迷

二、治疗肝昏迷治疗原理：

左旋多巴

DANA（对抗伪递质）恢复NA活性心血管功能恢复，苏醒问题：左旋多巴是否可以改善肝功能？左旋多巴-临床应用多巴脱羧酶多巴脱羧酶左旋多巴-不良反应早期

1.胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等2.心血管反应：体位性低血压，心律失常长期

3.不自主异常运动张口吐舌、做鬼脸、挤眉弄眼、“开-关现象”。50-80%患者发生，疗程越长发生率越高。4.精神障碍激动不安、焦虑失眠、幻觉、躁狂、妄想等。左旋多巴-药物相互作用1.

不与吩噻嗪类药和利血平合用吩噻嗪类抗精神病药氯丙嗪可阻断中枢DA-R，利血平可耗竭中枢多巴。2.可与外周多巴胺受体阻断剂合用多潘立酮为外周多巴胺受体阻断剂，不能进入中枢，合用可减少外周不良反应。左旋多巴-药物相互作用3.可与

MAO-B抑制剂合用

MAO-B抑制剂可减少左旋多巴降解，增强左旋多巴疗效。不与MAO-A抑制剂合用

MAO-A抑制剂可减少NA代谢，使血中NA增高，血压升高，产生高血压危象。4.不与

VB6合用

VB6是外周多巴脱羧酶的辅酶，促进左旋多巴的外周脱羧，外周DA生成增多，不良反应增多。思考：是否可以与外周多巴脱羧酶抑制剂合用？MAO-A抑制剂和MAO-B抑制剂对左旋多巴的作用卡比多巴carbidopa特点

多巴脱羧酶抑制剂。

不能通过血脑屏障，仅在外周发挥作用。单独使用无效，与左旋多巴1:10剂量合用。

抑制左旋多巴在外周脱羧，使左旋多巴更多进入中枢，在中枢生成多巴胺发挥作用。增加左旋多巴疗效，减少不良反应。卡比多巴多巴胺溴隐亭

（bromocriptine，溴麦角隐亭）特点DA-R激动剂。用于左旋多巴治疗失败或不能耐受的患者。与复方多巴合用。不良反应主要为精神异常。金刚烷胺

amantadine作用机制促进多巴胺能神经末梢释放DA。（主）抑制神经末梢对DA的再摄取。直接激动DA-R。抗胆碱作用。金刚烷胺amantadine

特点疗效小于左旋多巴，大于抗胆碱药。对各型震颤麻痹均有缓解作用。起效快，使用数日达最大疗效，但作用不持久，4-8周疗效下降。与苯海索和复方多巴合用有协同作用。不良反应少，偶见精神异常。有抗病毒作用。司来吉兰

selegiline

作用机制单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂，减少脑内DA降解。临床应用

与复方多巴合用有协同作用，单独使用作用弱。苯海索

（trihexyphenidyl，安坦）特点为抗胆碱药。对震颤效果好，对肌肉僵直、行作迟缓效果差。与复方多巴合用有协同作用。不良反应为口干、瞳孔散大、心动过速、便秘、尿潴留及精神障碍等。不可突