病理生理学：细胞信号转导障碍与疾病

细胞信号转导障碍与疾病

CellularSignalTransductionandDiseases信号转导障碍与疾病的关系及应用

疾病时细胞信号转导异常可涉及细胞信号、受体、胞内信号转导分子、转录因子等多个环节，细胞信号转导系统中单个或多个环节的原发障碍可以引起某些疾病的发生，且某些疾病亦可导致细胞信号转导的改变而促进了疾病的进一步进展。其大致的环节为：1，细胞信号异常；2，细胞受体异常；3，胞内信号转导分子如G蛋白等异常；4，转录因子异常；5，多环节信号转导异常。细胞信号异常

细胞信号过强、过弱甚至缺乏会导致疾病。1.细胞信号过强:

信号或类信号分子的过表达;

摄入过多;医源性因素。2.信号过弱或缺乏：如胰岛素缺乏、心肌不典型增生导致的肾上腺素相对不足等。维生素D

的缺乏。细胞受体异常

因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。常有downregulation（数目减少）/desenditigation（反应性减弱或消失）；upregulation（数目增多）/hypersensitivity（反应性增强）。

一)遗传性受体病

由编码受体的基因突变(mutation)使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。

1)家族性高胆固醇血症(FH,Familialhyperchelesterolemia)

肝及肝外组织中富含LDL受体，能与血液中富含胆固醇的LDL结合，并介导LDL颗粒内吞入细胞，LDL受体与含胆固醇的LDL解离，LDL受体回细胞膜。LDL在溶酶体酶作用下降解释放胆固醇供细胞需要并降低血胆固醇。编码LDL受体基因突变时→LDL受体缺陷(常染色体显性遗传)，会出现①受体合成障碍；②受体运转障碍：内质网→高尔基体运转障碍；③受体活性中心受损（结合位点变异）；④内吞缺陷（编码胞浆区domain异常）。纯合子LDL受体基因常致患者死亡

2)家族性肾性尿崩症肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症为肾性尿崩症。发病环节有①ADH受体基因突变（X染色体）；②受体后信息传递异常（常染色体隐性遗传，水通道蛋白缺陷引起）；③肾小管病变引起。3）甲状腺素抵抗综合症因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化为激素抵抗综合症。甲状腺素受体有：α-甲状腺素受体和β-甲状腺素受体，通常为编码β-甲状腺素受体的基因突变而导致甲状腺素抵抗。体内产生抗受体的自身抗体。分①阻断性抗体；导致decreasedresponse。②刺激性抗体。导致improvedresponse。1)重症肌无力主要是骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型胆碱（n-Ach）受体被以胸腺上皮细胞和胸腺产生的抗n-Ach受体Ab封闭或加速受体内吞与破坏引起的肌张力下降。2）自身免疫性甲状腺病腺垂体分泌的TSH与甲状腺细胞膜上TSH受体结合经二)自身免疫性受体病G-Protein途经导致甲状腺细胞生长、甲状腺分泌。人体出现TSH受体的Ab时(刺激性→弥漫性甲状腺肿；阻断性→桥本氏甲状腺炎和特发性粘液水肿)发病。3）继发性受体异常心衰时β1受体降低、GI/GS比例增高可导致心功能障碍。G蛋白的异常与疾病

1.霍乱

主要是霍乱毒素干扰细胞内信号转导。霍乱毒素选择性催化Gsa亚基中Arg201核糖化，此时Gsa仍可与GTP结合，但GTPase活性丧失，不能将GTP水解→GDP使Gsa处于不可逆激活状态，AC→cAMP升高（100倍,小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，Cl-,H2O持续运转至肠腔→腹泻

2.假甲状旁腺功能减退症（PHP）

靶器官对PTH反应性降低而引起的遗传性疾病。①PHP1A型：Gsa等位基因的单个基因突变{PTH受体+GS→AC→cAMP降低（50%）}导致TSH、LH、FSH抵抗。②PHP1B型：仅对PTH抵抗

3.肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)Gsa的基因点突变（Arg201为半脱氨酸或组氨酸取代，Glu227为Arg或亮氨酸取代）而抑制GTPase活性使Gsa持续激活→cAMP含量升高→垂体细胞生长和分泌功能活跃细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病1.SHP-2involvedinNoonan'ssyndromeandleukemia

2.NF-KB与炎症及肿瘤

TNFα、IL-1、病毒（Virus）、氧化剂、佛波酯（PRC1激活剂）、Toxin→proteinKinase→IKB磷酸化并与NF-KB解离→NF-KB入核与DNA特定的KB序列结合→编码炎症介质和细胞因子的基因转录增加，产生炎症放大。细胞多环节信号转导异常与疾病

1.非胰岛素依赖性糖尿病

胰岛素异常：胰岛细胞破坏，使信号减少或缺乏；

胰岛素受体异常：胰岛素受体属PTK家族，有α、β亚基组成，正常以二聚体形式存在于细胞膜上，有胰岛素结合于α亚基时，引起β亚基磷酸化，在IRS1/2参与下激活含SH2的Grb2及PI3K，启动下游信号传导。

A.遗传性胰岛素受体异常,其受体基因突变引起,主要有:受体合成减少或破坏增加;受体变异引起亲和力下降(Arg735Ser);受体PTK活性降低。

B.自身免疫性受体异常,体内有抗受体抗体存在。

C.继发性病变。

受体后的信号异常：PI3K/IRS

2.高血压病

血压的调节主要依赖血管平滑肌细胞（Vascularsmoothmusclecell,VSMC)。正常在神经及体液调节下，VSMC呈非增殖性收缩表型调节血管张力。但病态下，VSMC转化为合成表型，一是分泌血管活性物质、生长因子、细胞外基质；另一是自身发生迁移（Migration）、肥大（Hypertrophy）及增殖（Hyperplasia）。可引起管壁增厚、管腔狭窄、顺应性降低和重构，参与高血压发病。

引起VSMC向合成表型变化的信号有：

A.生化因素的刺激：激活G蛋白、PLC、PTK等；

B.物理因素的影响:Ras含量升高，MAPK途径激活。3．细胞信号转导障碍与肿瘤绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成部分，可从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖和分化异常：①原癌基因表达生长因子样物质使信号增强：某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，如sis→PDGFβ链同源物intA→FGF类似物；②受体过表达或原癌基因表达GF受体类蛋白质如erb-B编码变异型EGF受体；③表达蛋白激酶类：通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸酶影响信号转导，如Src→TPK、mos、raf编码Ser/ThrKinase；④表达信号转导分子类：ras编码小分子G蛋白，在肿瘤组织中ras突变→甘氨酸12、甘氨酸13、谷氨酸61为其他氨基酸取代，变异的ras与GDP解离升高，GTP酶活性降低，可使ras持续活化,cAMP升高→细胞增殖；⑤表达核内蛋白类：c-myc、c-fos、c-jun、Ets表达产物位于核内，能与DNA结合(Ap-1结合)调节转导活性→癌基因超表达（OncogeneOverexpression）；⑥抑癌基因的突变：如nm23、P53，