青皮药理活性研究进展

青皮药理活性研究进展

绿色皮肤是雅香科植物的橙色斑点及其种植和变异果实的干燥果皮。青皮为常用中药,味苦、辛,性微温,具有疏肝理气、消积化滞、消痞除满的功效。中医用其煎剂内服治疗胸肋胀痛、胃部痞满、疝气、食积、乳肿、乳核等症,是一种用途广泛又经济的中药。1绿色皮肤品种的基本检查1.1青皮药材来源问题“青皮”之名始载于《珍珠囊》。李时珍曰“青橘皮,古无用者,至宋时医家始用之。”随着本草学的继续发展,宋时才将未成熟的橘皮与成熟的橘皮比较,发现药效似有不同,于是橘皮才开始出现了黄橘皮(陈皮)与青橘皮(青皮)之别。宋以后本草学家均认为两者药效不同是由于不同的生长期采收所致。《本草品汇精要》将青皮以“青橘皮”之名列于果部上品,认为“未经十月霜降”的为“青橘”,“采于十月且经霜降”的是“黄橘”,因“由其所采时月生熟及体色性味不同,故攻疾有异”。书中更以详细条目区分黄橘皮与青橘皮之不同,如黄橘皮采收应在“霜后,有穣”,而青橘皮应在“六七月未成熟时青小未穣”时采。《本草蒙筌》认为其“与橘红同种,此未成熟落之”。韩彦直《橘录》云:橘红为“橘皮去尽脉”,王好古《汤液本草》则指出“橘皮以色红日久者为佳,故曰红皮、陈皮,去白者曰橘红也。”由此可知,《本草蒙筌》中的橘红应该是指芸香科橘干燥成熟外果皮的红色部分,且青橘皮又与橘红为同种,因此认为青橘皮的药材来源应为橘类。两者的药效区别可能是由于采摘时期的不同、成熟度上的差异所致,陈皮入脾胃走肺气,青皮入厥阴、少阳疏肝气。在《本草蒙筌》中还提到“圆大过橘,皮粗且浓,色赤兼黄”的乳柑,具有“经霜甚甜,未经霜者味酸”的特点,指出这种柑皮不宜药用,但柑肉可用于解酒,且有“多食脏寒,令人泄痢”的危害。这有可能是当时药材市场用以充青皮的替代品。李时珍在《本草纲目》提到“今人多以小柑、小柚、小橙伪为之,多以乳柑皮乱之”。还进一步指出:橘、柚、柑三类相类而不同。将橘、柚、柑与橙对比条列之(见表1),并说明四者之间存在着一定的差别:从形状大小上分辨,橘实最小,柑大于橘,柚大小皆如橙;从果皮薄厚进行分辨,橘皮最薄呈红色,柑皮比橘皮稍厚呈黄色,柚皮最厚呈黄色。李时珍认为青皮药材的正品来源应是橘类的未成熟果皮,柚、柑、橙虽与橘相类,但并不能作为青皮药材使用。药材品种的历史演变、地区用药习惯的差异以及新兴品种和代用品的层出不穷,对药材的品质有着重要的影响。笔者通过调查发现,现在药材市场上的青皮药材,除橘类的未成熟果实外,其同属植物甜橙Citrussinensis(L.)Osb.、香橼C.medicaL.以及茶枝柑C.retieularaBlancocv.Chachiensis等柑类的未成熟果实亦有作青皮使用者,这与本草文献中的记载有不相符之处,体现了中药材品种既有延续又有变迁的趋势。王亚敏等采用水蒸气蒸馏法对来源于茶枝柑的青皮和陈皮提取挥发油,利用GC-MS对两者的挥发油物质种类进行测定,结果表明两者在种类上差异较小,但挥发油含量有显著差异,认为造成差异的原因与采收时间有关。挥发油作为这2种中药的主要活性成分,可从另一个角度反映出中药品种在历史发展中的延续及变迁,为茶枝柑作为青皮药材来源提供了一定的实验依据。随着我国柑橘重心发展趋势的改变,柑橘品种逐渐多样化,新兴地区的柑橘产业亦在发生着不同程度的变化(表2)。王桂红等对不同产地的个青皮药材进行指纹图谱研究,发现各产地个青皮药材质量的相似性大,为青皮药材来源的多产地化提供了一定的实验依据。1.2青皮2种商品规格的比较据查证,现代药用青皮有四花青皮和个青皮两种商品规格。以5～6月收集的落地幼果,晒干,习称“个青皮”;以7～8月采收未成熟的果实,在果皮上纵剖成四瓣至基部,除尽瓤,晒干,习称“四花青皮”。《本草品汇精要》中以“实刀划莲花瓣者佳”作为其药用规格。《本草蒙筌》对其形态进行描述,指出其“皮紧浓色则纯青,头破裂状如莲瓣。”《本经逢原》中亦记载药用青橘皮为“划去酸水作四界者”的“莲花青皮”。查阅历代本草医书,发现古人多用“四花青皮”。根据《本草蒙筌》及《本经逢原》中的描述进行比较,其指的也应该是四花青皮。2010年版中国药典中含青皮的中成药方统写为青皮。而在北京市药监局主编的《北京市中药饮片标准》写明2个规格青皮功能主治各有侧重,即以破气化滞为主的“个青皮”和以调肝理气为主的“四花青皮”。商品虽为2种规格,但在实际应用上又不分,这对规范用药造成一定的困扰,因此,分清2种商品规格,理清2种商品规格之间的差异对于准确、规范用药具有一定的临床指导意义。魏惠珍等实验表明,四花青皮和个青皮所含柚皮苷与橙皮苷的含量存在明显差异。李先端等通过对3个产地的个青皮和4个产地的四花青皮中辛弗林的含量进行测定,发现个青皮中辛弗林的含量高于四花青皮。四花青皮与个青皮的不同之处在于采收时间及成熟度上的区别,推断不同生长期发育阶段影响着活性成分的积累。这也证实不同规格的青皮药材在不同的生长期,其活性成分表现出不同程度的变化,为2种规格药材合理使用提供了一定的实验依据。青皮挥发油有祛痰平喘作用,是青皮发挥理气功能的主要成分。赵小艳等比较了个青皮和四花青皮中挥发油含量并鉴定了70个化学成分,发现其中46个成分为两者共有,表明个青皮和四花青皮在挥发油成分上存在显著差异。易伦朝等发现四花青皮所含挥发油量比个青皮较多,并认为对伞花烃、芳樟醇、α-萜品醇、柠檬醛等成分与青皮调气的功能具有一定的相关性。郑学钦等实验表明四花青皮中的对伞花烃和芳樟醇的含量明显高于同类药材,如陈皮、枳实、枳壳等。因此从中医临床应用与化学成分的含量之间的正相关角度判断,产生2种不同商品规格的青皮具有一定依据,正确认识青皮2种商品规格的成分差异,制定不同的内控标准,对青皮饮片的规范化研究奠定基础,指导临床更为合理用药。可见,青皮2种商品规格——四花青皮与个青皮两者整体化学成分的差异可能与采收时间及加工方式的不同有关。植物个体生长发育对体内各种有效成分积累的变化,直接影响着其本身有效成分的含量在不同时期的变化。药用青皮在不同的生长阶段,由于其有效成分会发生一些变化,因而对青皮生药的质量也会产生一定的影响。1.3青皮、橘皮、陈皮《珍珠囊》记载“青橘皮气味俱浓,沉而降,阴也”所治的是“肝胆之病”。《本草蒙筌》以成熟度的不同来解释青皮与陈皮间的不同之处,并指出由于成熟度的不同而使两者虽为同一来源,但药效却有不同之处。即“青皮、陈皮一种……因其迟早采收,特分老嫩而立名也。嫩者性酷治下……老者性缓治高”。《本草征要》中以青皮如“人年少壮,躁暴;橘皮,如人至老年,烈性渐减,经久而为陈皮……而躁气全消也。”来说明青皮、橘皮、陈皮三者之间的关系,认为三者之间的差别在于果实成熟度不同。《汤液本草》以“陈皮治高,青皮治低”区别两者之间的药用功效,并进一步说明,青皮可“破滞气”但“病已切勿过服,恐损真气”。李杲认为“青皮,乃足厥阴引经之药,能引食入太阴之仓”,有“破滞削坚”之药效。由于其药效以“破滞气,削坚积”为主,因此在使用上也应该特别注意。《本草品汇精要》以“多服则损真气”列为此药之禁忌;《本草纲目》认为其可用于“小儿消积”,因为青皮能发汗,但“有汗者不可用”。如《本草经疏》中认为青皮“必与人参、术、芍药等补脾药”配伍使用,“必不可单行也。”2青皮主要制作方法不同时期对青皮炮制方法不同,历代本草著作记载关于青皮的炮制方法有净制、切制、炮炙等多种方法(表3)。净制方法是通过去穰或去白为主;切制是对青皮进行细切;炮炙是将青皮进行炒制、面炒制、麸炒制、焙制等。炮制方法多样,且沿用至今。《太平惠民和剂局方》中以“磨去瓤”对青皮进行净制;关于对青皮进行切制,亦有多种形式,有细切,有《全生指迷方》先以白马尿浸三日待其软透后切,有《炮制大法》中“以汤浸,去瓤,切片”的方法,有《本草品汇精要》中以“去穰锉碎用”制之。除了净制、切制二法,对青皮进行炮炙的记载,古籍中更详尽。有炒制,可对青皮进行“炒黄”,以烟尽为度;有通过“细切,面炒”的面炒制法;有《本草征要》中记载的“麸炒”法;有以“醋拌瓦炒过用”的醋制法;有对青皮进行制炭烧灰,认为“青皮炒黑可入血分”;此外,在《本草述》中记载“法制青皮”,对青皮浸泡除苦味后,去瓤洗净,加白盐、炙甘草、舶茴香等,以甜水慢火焙干后去甘草、茴香密收用。除上述本草中记载的方法外,还有炙制、蒸制、酒制、蜜制、巴豆制、水蛭炒制等方法。从本草中也可以看出,醋制青皮应是最常用的炮制方法。医家多认为“醋制入肝”,认为青皮色属青,青属木,而木主肝,故青皮独肝经则入。李时珍也认为“治之以醋,所谓肝欲散,急食辛以散之,以酸泄之,以苦降之也”。从现在的角度分析,药物经炮制后,性味功能会产生一定的变化。青皮经不同的方法炮制后,其性质也产生了一定的变化。传统中医理论认为醋制青皮能引药入肝,并缓和辛烈之性,增强药效,2010年版中国药典一部将醋制青皮作为法定炮制方法。笔者通过对历代文献查阅,发现青皮多采用醋制法进行炮制,但历代对其炮制后质量的认识均仅限于文献记载。现代炮制研究大多采用HPLC、GC、TLC对青皮炮制品进行检测,多以橙皮柑、挥发油及总黄酮的变化趋势作为生品与炮制品区别的指标成分。李先端等采用HPLC测定青皮生品及炮制品中橙皮苷的含量,通过对个青皮进行清炒、醋炒、盐炒3种炮制方法进行比较后发现,来自不同产地的个青皮生品与炮制品间存在着较明显的区别,以天津产为例,醋炒个青皮的橙皮苷含量比清炒高;四川产的四花青皮中,其生品的橙皮苷含量最高,炭炒含量最低。陈维深等采用GC-MS分析炮制对青皮挥发油成分的影响,通过醋制、麸炒及炒炭3种炮制方法对青皮进行处理后发现其挥发油成分与生品具有一定的差异。郭绪林等对醋制青皮中的黄酮类成分进行分离,发现经醋制后的青皮所含黄酮类成分减少,含量下降。中医古籍中关于青皮炮制方法的记载有16种之多,而现在对青皮炮制的研究仅限于清炒、醋炒或麸炒,并未见其他炮制方法。炮制方法未完全得到承袭与发展,有待进一步研究,使青皮的其他炮制方法能得以传承加强,使其炮制原理、药效机理得到进一步的阐明。3以青皮、石膏、瓜配伍配伍是指有目的地按病情需要和药性特点,有选择地将2味以上药物配合同用。关于青皮配伍在历代本草著作中均有提及(表4)。《本草品汇精要》中记有清脾汤,清脾汤出自宋·严用《济生方》,方由草果、青皮、厚朴等组成。严用认为此方可治“疟疾”,对“患疟热盛、缠久不愈、心结癖块”有较好的疗效是因为方中有青皮,可“疏利肝邪,则癖不自结也”。《本草备要》中认为清脾汤为“疟家必用之药”是因为此方以青皮为君,青皮入肝可散邪,入脾则除痰。此方虽具有一定的疗效,但“中气虚人禁用,以其伐肝太甚而伤生发之气也”。《滇南本草》中以地果草、青皮、川芎、柴胡行肝经郁逆之气,以白芷、天花粉升阳明乳汁,甘草和中暖肝,金银花消红肿热毒,四组药共治妇人乳结不通,或小儿吹着,或自身压着而导致的乳汁不通之症。这样的配伍组方在《本草备要》中有类似的应用,其记载以青皮、石膏、甘草结、瓜蒌组方治疟痛乳肿,丹溪曰∶乳房属阳阴,乳头属厥阴。乳母或因忿怒郁闷,浓味酿积,致厥阴之气不行,故窍不得出。方中青皮可疏肝滞,石膏清胃热,甘草结行浊气,瓜蒌可消肿导滞,四药共组可达通乳消肿之效。出自《圣济总录》的乌药散,主要用于气滞寒凝的小肠疝气。本方以乌药为君药散寒止痛;以具辛温芳香之四药共为臣药:青皮疏肝理气、高良姜散寒止痛、木香行气止痛、小茴香暖肝散寒;又以槟榔下气化滞、直达下焦而破坚。临床上运用乌药散加减在治疗胃炎、胃溃疡、前列腺炎、慢性阑尾炎等疾病中具有一定的疗效。出自《普济方》的青橘丹,以青橘皮、当归、黄连、干姜、厚朴、肉豆蔻组方而成,主治婴孩赤白痢、脓血相杂及肚痛等症;而出自《杂病源流犀烛》的青皮丸,通过青皮与山楂、神曲、麦芽、草果配伍,对食积气滞者可起消食散滞之效。综上可知,以青皮为主药,配伍理气药可加强其疏肝行滞气之效,如与乌药、川楝子、橘核、香附等理气药配伍;配伍山楂、神曲、麦芽等消导药可加强其消食散滞之效;而与三棱、莪术、郁金等破血消癥药配伍,则可用于由气滞血瘀引起的癥瘕积聚之证,如木香青皮丸。4青皮的制备情况上述文献可见,宋代之前未有陈皮青皮之分。而随着本草学的发展,直到宋代以后,才将黄橘皮(陈皮)与青橘皮(青橘)分列。宋代以后本草学家通过对黄橘皮(陈皮)和青橘皮(青皮)的深入了解后,认为2种药材存在的药效不同与其采收时的成熟度相关。药材青皮来源为橘类植物未成熟果实,乃“橘之未黄而青色者”,因此其“气芳烈”。现代药材原植物来源已不仅局限于古本草中记载,与其同属植物甜橙、香橼以及茶枝柑等柑类的未成熟果实亦有作青皮使用,这与文献中资料所呈现有不同之处。现代研