化学合成原料药起始物料的要求总结

化学合成原料药起始物料的最要求总结ICHQ7(goodmanufacturingpractice，GMP)没有指导如何选择起始物料。ICHQ11了原料药起始物料的选择和要求。近期，ICH，EMA，FDA选择都公布了相关的指南，本文将对这些要求进展综述，旨在对起始物料的选择供给参考。1、ICH对起始物料的最要求为了对起始物料的选择和论证做出进一步说明，ICH2023原料选择的问答指南草案《Q11&答(关于起始原料的选择与依据)》。随后，为了促进和提高原料药起始原料的选择和论证，以及上市许可申请和／或药品主文件中应供给的ICH20237问&答文件《Q11&答》，对起始原料的选择要求简要概括如下。申请人在选择和论证起始原料时应当综合考虑全部的ICHQ11起始原料。假设所选起始原料不符合全部的根本原则，则应当给出合理解释说明，为什么该起始原料是适宜的。在ICHQ11中所述的“起始原料”与ICHQ7中所述的“原料药起始原料”是一样的。ICHQ11用于线性和会聚式合成起始原料的选择。ICHQ11用于发生多个化学变化但没有分别出中问体的工艺，也适用于连续依序发生的化学转化。没有分别出来的中间体一般不是适宜的起始原料。ICHQ11始原料作为重要的构造片段并人原料药的构造中”、“重要构造片段”的选择原则旨在帮助其将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。选择起始原料时，具有“重要构造片段”不应作为唯一依据，其他原则也需要考虑。ICHQ11明确指出了市售化学品和定制合成化学品之间的区分。 ICHQ11声明“市售化学品通常是指除了拟定用作起始原料外，作为已存在的、有非药用市场进展销售的商品”。“非药用市场”是为了排解那些声称作为市售化学品的中间体。ICHQ11并未给出“定制合成化学品”的定义，但是定制合成化学品通常理解为某个原料药生产商的需求而特别制作的，可以是自制或者外包生产或者是可供购置但只用于药物生产。假设使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要论证，而假设使用了定制合成化学品作为起始原料，则需要ICHQ11ICHQ11建议“申报资料3．2．s．2．2的生产工艺描述”通常应当包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。如果一个非致突变杂质在原料药中的含量高于 ICHQ3A规定的鉴定限度，则认为该杂质对原料药的杂质谱有影响。假设一个致突变杂质在原料药中的含量高于ICHM7规定的可承受摄入量的30％，则认为该杂质对原料药杂质谱有影响。在这种状况下，把握策略通常包括对杂质在可承受限度水平的检测。 ICHM7所描述的全部方法均可以用来确定哪些杂质可能超过限度的 30％依据ICHM7和ICHS9，在某些状况下(如当原料药本身就具有遗传毒性，以及这些指南中所描述的其他情形)，假设致突变杂质不超过ICHQ3A规定的鉴定限度，则认为对原料药的杂质谱没有影响。“持续存在”杂质在生产工艺的早期生成，并且持续存在于原料药的多步反响中，它可能会也可能不会在后续步骤中发生反应，但不能去除至可认为其对原料药杂质谱无影响的水平 (如对映异构体)。假设合成路线中有一个“持续存在”杂质，即使它会影响原料药的杂质谱，但在满足了其他ICHQ11根本原则的前提下，可以承受在起始原料质量标准中把握该杂质，而并不总是需要将此类杂质的形成步骤放在 3.2.S.2.2的工艺描述局部。同时申请人应当供给起始原料上游工艺中对持续存在杂质的把握策略。作为起始原料选择和论证的一局部，在确定哪些生产步骤会影响原料药杂质谱时，应首先识别出可能在生产工艺中生成或引入的致突变物质，同时确定哪些步骤产生的致突变杂质到达了影响原料药杂质谱的水平。然后结合 ICHM7中的危害评估要素从3个方面来确定杂质或潜在杂质的致突变性：①原料药中已经确定的杂质的致突变性。②可能影响原料药杂质谱的从市售化学品到原料药的合成过程中所用的试剂、中间体的致突变性，以及起始原料之前步骤中的一些试剂、中问体的致突变性。③致突变物质假设是市售化学品、合成中问体中的杂质，或者是合成副产物，申请人应使用基于风险的推理来确定在哪些步骤应当对此类潜在杂质进展危害性评估，假设确认了合成过程中需要对这些杂质和副产物进展致突变性评估的步骤，则需要进展风险评估争论。 ICHQ11起始原料选择的根本原则并不建议将全部涉及致突变性的试剂、杂质、区域选择性化学异构或立体异构(可能会导致产生区域选择性化学异构或立体异构)的全部步骤均包括在3.2.S.2.2局部的工艺描述中，但是还需要应用ICHQ11关于杂质的其他原则要求和足够的生产工艺的要求。在确认申报资料中的3.2.S.2.2局部原料药生产工艺描述是否充分时，要考虑以下内容：首先，在生产工艺中对原料药的杂质谱有影响的化学变化步骤一般应包括在工艺描述中。其次，要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步，假设这些步骤包2，才能避开生成可能影响原料药杂质谱的杂质。②这些步骤的生产工艺里包括一个用来把握特定杂质的单元操作，否则会对原料药的杂质谱产生影响。起始原料合成工艺中通常会包括纯化操作，但是为了避开定义一个更靠前的上游化合物作为起始原料而引入的纯化步骤通常认为是不适宜的。假设经上述评估后工艺描述只有少数化学转化步骤，为了确保有足够多的步骤在 削减污染风险，削减将来起始原料合成路线或供给商变更的风险，还需要：①申请人在其起始原料论证中进展说明，通常最好在工艺描述局部增加一步或者多步反响来降低风险。②为降低由于起始原料上游的生产工艺转变而产生的杂质无法被检出或不能被适当去除的风险，申请人可以考虑其他方法来降低风险，如在所拟起始原料质量标准中应包括基于不同的理化分别和检测原理的分析方法，来检出较宽范围的可能杂质，并且为非特定杂质制订适当的可承受标准。此外，申请人应当在起始原料选择依据中具体说明在论证申报资料中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素，以确保合理降低风险。申请人应供给并论证所选起始原料的质量标准(其中包括检测工程、参考的分析方法以及适溶剂、试剂、元素杂质和致突变杂质的可承受标准。所用的分析方法应经过适当的验证。检测工程和可承受标准应依据工艺认知和把握策略而定。质量标准的制定依据应包括后续步骤去除杂质力气及风险评估。假设起始原料不是市售化学品，应提交所选起始原料制备信息(如起始原料生产工艺的流程图，标明全部使用的试剂、催化剂和溶剂)，以帮助对起始原料的把握进展论证。此外，还应提交所拟起始原料中实际和潜在的杂质信息。假设使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要对其合理性进展论证。但是，申请人应供给其根本信息(化学名、化学式和相对分子质量)、杂质谱信息，以及生产工艺的把握策略如何支持起始原料质量标准的信息。假设原料药生产商需要执行额外的纯化步骤来确保市售起始原料具有全都的质量，ICHQ11作为原料药生产工艺的一局部。ICHQ11ICHQ10中所述的治理职责，它适用于起始原料生命周期治理。ICHQ11ICHQ1l及之前工艺的影响。如应评估起始原料之前的变更对起始原料所产生的影响(如当前杂质和潜在的杂质，包括潜在的致突变性杂质和元素杂质 )，适当时还要评估对原料药产生的影响，并对把握策略进展评估 (如起始原料质量标准的充分性，包括分析方法检出杂质的力气)。应依据地区法规和指南要求，将起始原料的批准后变更报告给监管机构。2、欧盟、美国对起始物料的最要求EMA(EDQM)2的相关技术文件，最早对欧盟关于化学合成原料药起始物料的选择进展了要求。随着ICHQ11的国际化，EMA针对申请人与审评员之间对起始物料选择频繁消灭的分歧，于2023年9月公布了《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》，明确了起始物料的评估意见和要求，同时对 始物料的选择依据供给具体的解读。为了进一步统一申报资料的要求， 20237EMA22023在欧洲药典各论中，且原料药生产商已证明欧洲药典质量标准适用于该起始物料，该起始物料持有有效的CEP(certificateofsuitabilitytothemonographsoftheEuropeanpharmacopeia)证书，则是可以承受的。另一种状况是，该起始物料已经作为原料药被用于欧盟上市许可的制剂中，在申报资料中要提交上市许可仍处于有效状态的明确证据，以及起始物料在GMP符合已上市产品中所用原料药一样的质量标准。”已被删除。目前，最版的NolongervalidEMA202311化学局部指南》的指南，该指南在通用技术文件(com．montechnicaldocumentCTD)人了ICHQ8～Q11的相关要求，提出了原料药的注册要求，同时也包含了对起始物料的要求。概括如下：①上市许可申请人应提出并证明哪种物质应作为起始物料，如作为活性物质中的重要构造片段。②未分别的化合物被认为不适合作为起始物料。③应提交起始物料生产商的名称和地址。④为了评估起始物料及其质量标准的适用性，需要提交起始物料合成工艺的流程图 (包括所用试剂、溶剂和催化剂的具体信息)。⑤起始物料应当是具有确定的化学性质和构造的物质。⑥应提交完整的质量标准，包括杂质限度。⑦应争论起始物料中的全部种类杂质，如异构体杂质，在后续合成过程中保持不变或作为衍生物留存的可能性。适当时，此类杂质应在起始物料中通过验证的检验方法把握在适宜的限度。⑧申请人应评估起始物料中消灭的杂质在常规工艺条件下的去向状况，并为其建立可承受的限度。⑨假设在活性物质生产工艺中使用了任何动物源性物质(如由发酵、酶、氨基酸引入等)，则必需供给相关病毒安全性和／或TSE据。FDAICHQ11的起始物料的选择原则，20232FDAQ11实体和生物技术／生物实体)问＆答》的行业指南。对其进展了解读。从内容上可以看出FDA对于起始物料的选择原则与ICH3、国内对起始物料的最要求20235了“关于公布化学药品注册分类申报资料要求的通告(202380号)“，公布了化学药品注册分类申报资料要求。在的申报资料要求中，对制备原料药的起始原料提出了以下明确要求：①供给起始原料的选择依据，对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中。应依据从源头开头全程把握药品质量的要求，选择适宜的起始原料，起始原料的选择ICHQ11料药的质量引人不行控因素，需要供给起始原料生产商出具的制备工艺，并依据相关技术指导原则、技术要求对杂质进展全面的分析和把握，明确可能对后续反响产生影响的杂质或可能引入终产品的杂质(如无机杂质、有机杂质、有机溶剂等)在此根底上承受适当的(必要时经标准验证的)分析方法进展把握，依据各杂质对后续反响及终产品质量的影响制订合理的内控标准，并供给数批外购起始原料的质检报告与相关图谱等。③结合原料药的制备工艺要求、起始原料生产商供给的制备工艺和把握