护肝片薄膜包衣工艺的研究

护肝片薄膜包衣工艺的研究

0糖衣片、薄膜衣片的特性朱肝片是根据东汉著名医学著作《伤寒》中小柴胡汤和艾蒿汤的制备原理，结合现代药理学的研究和生产技术而成的中药制剂。护肝片是临床应用疗效显著的中成药,而我国又是各种肝病的高发大国。护肝片上市以来取得了巨大的成功,多年的临床结果显示护肝片对脂肪肝、酒精性肝炎和药物性肝炎作用明显,药效显著,可广泛用于上述疾病的治疗及辅助治疗,其市场潜力巨大。该品种传统生产工艺为糖衣片,一般是在片剂外部包糖浆层和蜡层等十几层隔离层,因此糖衣片一般要增重50%~80%,长期服用对人体危害较大,尤其是对糖尿病患者。另外,糖浆包衣生产过程中粉尘大、需化糖、化胶、添加色素等,极易污染环境。并且糖衣片在药物保质期、有效成分损失率、崩解时间、片重差异等质量稳定性方面也不大令人满意,而薄膜衣片是在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜,包衣材料一般占片重3%左右,具有耐磨损、防潮效果好等优点。为了解决糖衣片在临床使用中出现的问题,我们研究确定了护肝片薄膜包衣的生产工艺,并对薄膜衣处片进行了稳定性研究。1实验设备和材料1.1仪器、试剂与仪器350-B型高效包衣机(哈尔滨纳诺医药设备有限公司);ZB-1E型智能崩解仪(天津大学天发科技有限公司);AGT135-电子天平(瑞士梅特勒—托利多仪器有限公司);SH150型恒温恒湿培养箱(重庆四达实验仪器厂);ZF-2三用紫外仪(上海安亭仪器厂);高效液相色谱仪(Agilent1100VWD检测器)。1.2药品制品对照品护肝片芯(规格0.35g/片);胃溶GS-H型薄膜包衣预混剂(泰安瑞泰纤维素有限公司);五味子乙素对照品(批号110765-201210);猪去氧胆酸对照品(批号100087-201210)、五味子醇甲对照品(批号110857-201208),以上对照品均购自中国药品生物制品检定所;硅胶F254、硅胶G板(青岛海洋);所用试剂除流动相甲醇为色谱纯外,其他均为分析纯,水为纯化水。2实验方法2.1片床表面粘连影响薄膜衣片合格率的因素是包衣液的浓度、进风的温度、包衣液的流量。具体是包衣液配制的浓度太高,容易阻塞喷枪;浓度太低,则含水量大,干燥慢,包衣时间长。包衣液的喷入量太大,干燥时间长易造成片床表面潮湿,最后导致药片相互粘连。包衣液的喷入量太小延长包衣时间,加重对片芯的磨损。进风温度高则包衣液还未到达片面就已蒸干水分,而进风温度太低,会导致包衣片粘连。因此选定进风的温度A、包衣液的浓度B、包衣液喷量C、空白D为考察因素,按L9(34)进行试验。因素水平见表1。2.2成品质量标准以崩解时限、包衣合格率作为指标,因崩解时限在本实验中符合成品质量标准,差异不明显,故系数定为1。包衣合格率关系到成品的外观及质量,故将该指标作为重要指标,系数定为1.5,评分标准见表2。2.3方法2.3.1制备成汁水取崩解时间为20min、脆碎度为0.26%、外观合格的片芯。根据包衣片芯的重量,按照3%的增重,称取包衣粉,备用。称取规定量的纯化水加入配料桶中,开动电动搅拌器,使液面产生漩涡而又不会有液体溅出,沿漩涡处均匀、缓慢加入包衣粉,在10min内加完。降低搅拌速度,使液面刚刚产生漩涡为宜,搅拌45min,备用。2.3.2片床温度正常,启动面包机取片芯筛去细粉,置BY-300包衣锅内,开热风及吸尘装置,等待片芯预热至设定温度。用手感觉片床温度,略热,启动包衣机,调转速达15~18r/min,将喷枪移至包衣机内,调节喷枪角度,至垂直于片床上部的1/3处。启动雾化气、开枪气、蠕动泵开关,开始包衣。待包衣液喷完后,继续干燥30min,自然晾至30℃,将薄膜衣片卸出。2.4正交试验结果分析将正交试验制得的9份样品进行检验,并用所确定的评分标准进行评分,之后,按正交试验的统计方法对数据进行直观分析,方差分析见表3,评分结果见表4。2.5综合评分最佳工艺参数的确定从直观分析和方差分析可知,包衣液浓度对薄膜包衣有显著影响,包衣喷液速度次之,进风温度对结果影响不大。直选包衣效果最佳的水平组合为A2B2C2,而根据综合评分的最佳优选组合为A2B2C3,但由于C因素对结果影响最小且结合实际情况应选取A2B2C2水平,即薄膜包衣最佳工艺参数为:包衣液浓度为13%,包衣喷液速度为140g/min,进风温度为75℃,故设定此参数为护肝薄膜衣片的最佳工艺条件。2.6薄膜面包片检验取外观平整光洁、崩解时限为15min、脆碎度为0.26%的片芯6kg,平均分成3份,分别按片芯重量的4%配制浓度为13%的包衣液,设定包衣机进风温度为75±30℃,操作时控制包衣喷液速度为140g/min进行薄膜包衣。3批包衣片按《中国药典》2010版一部护肝片的标准进行检验,结果见表5。由表5可知,3批样品均符合标准规定,表明上述操作参数可行,可用于工业生产。3试验研究的内容为考察护肝片(薄膜衣片)稳定性,按照2010版中国药典二部附录的规定,对其进行了6个月的加速稳定性及室温留样的试验研究,所用样品为验证试验制备的薄膜衣片。3.1稳定性考察取护肝薄膜衣片,用高密度塑料瓶包装,规格为100片/瓶。在温度为40±2℃,相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月,分别于0、1、2、3、6个月末取样,按稳定性考察项目进行检测。依据中国药典2010年版一部护肝片的药品标准进行性状、鉴别、检查(崩解时限、微生物限度)、含量考查。3.2研究温室坚持样本的方法在室温条件下采用与加速稳定性考察相同的方法进行检测。对性状、鉴别、检查(崩解时限、微生物限度)、含量进行考查。3.3加速和温室留样时间经过对护肝片(薄膜衣片)3批样品进行加速和室温留样6个月的稳定性考察,结果表明各项指标均符合药典标准的规定,质量无明显变化,在稳定性考察期间质量稳定。4薄膜衣片生产的优点通过对护肝薄膜衣片的制备工艺的系统研究,得到以下结论:(1)护肝片薄膜包衣的最佳工艺为:包衣液浓度为13%,包衣喷液速度为140g/min,进风温度为75℃。包衣液配制浓度如果太高,容易堵塞喷枪;浓度太低则水分含量大,干燥慢,包衣时间长,加重对药片的磨损。包衣喷液速度太大,干燥速度低,会造成片床潮湿,导致粘片、粘锅;流量太小,会延长包衣时间,也加重对药片的磨损。进风温度高,包衣液还未达到片床,就已失去水分,导致片面粗糙且浪费包衣液;温度太低,也会使药片粘片、粘锅。护肝片制成薄膜衣片后,体积缩小并具有一定的硬度,更有利于防潮、贮存和服用;由于可根据需