乳腺癌前哨淋巴结活检的循证医学证据

乳腺癌前哨淋巴结活检的循证医学证据

乳腺癌前哨淋巴结（slnb）的检测能力迅速取代了腋窝淋巴结（slnb），成为大多数早期乳腺癌的标准治疗。作为一项腋窝准确分期的微创活检技术,SLNB代表着乳腺癌外科治疗的发展水平(stateoftheart)。然而,SLNB的广泛开展可能超越了已有的支持证据,仍有一些问题尚未明确。基于乳腺癌SLNB循证医学证据的临床指南和专家共识有助于指导我们的临床实践。1b乳腺癌腋窝淋巴结检出阳性率的变化大样本的前瞻性随机试验结果包括英国ALMANAC试验、意大利米兰SNB185试验和美国NSABPB-32试验,均证实SLNB可以提供准确的腋窝淋巴结分期,SLNB组与腋窝清扫术组有相同的腋窝淋巴结阳性率(循证医学Ⅰ级的证据)。SLNB确实存在较低的假阴性率,可能导致行SLNB的乳腺癌患者腋窝淋巴结检出阳性率降低,但由于可对数目较少的前哨淋巴结(sentinellymphnode,SLN)进行更为仔细的病理检测,则可增加对腋窝淋巴结转移、特别是微小转移的检出。理论上,SLNB假阴性率较高可能降低腋窝淋巴结检出阳性率,而SLN的仔细检测可以提高腋窝淋巴结检出阳性率,两者相抵可使腋窝淋巴结检出阳性率保持稳定。Helyer等首次报道了基于人群的队列研究(population-basedcohortanalyses),研究SLNB广泛应用后美国乳腺癌患者腋窝淋巴结检出阳性率的改变。该研究对SEER数据库1992~2003年期间接受乳腺及腋窝手术的112740例T1/T2期乳腺癌患者的腋窝淋巴结状况进行单因素和多因素分析,腋窝淋巴结阳性的预测指标包括肿瘤大小、分级、受体状况、乳腺手术和腋窝手术类型及诊断日期。SLNB检出阳性率由1998年的11.3%提高到2003年的57.4%,同时期T1/T2期患者腋窝淋巴结检出阳性率由26.6%提高到29.4%(P=0.001),微小转移检出阳性率由3.3%增加到5.5%(P<0.001)。多因素回归分析显示,肿瘤增大、差/中分级、ER阳性、行乳房切除术(对比保乳术)及SLNB(对比ALND)为腋窝淋巴结检出阳性率相关因素。校正肿瘤大小和其他重要变量后,淋巴结阳性的风险比由1992年的基线增加到1998年的1.11(P<0.001)和2003年1.355(P<0.001)。淋巴结检出阳性率的增加与SLNB的广泛应用呈正相关(r=0.931,P=0.005)。依据该研究,SLNB应用于临床显著增加了T1/T2期乳腺癌患者的腋窝淋巴结检出阳性率;基于人群分析,SLNB广泛应用后的假阴性率对腋窝淋巴结检出阳性率的影响较小,或被仔细的病理检测所抵消;将来,监控调整后的腋窝淋巴结检出阳性率可成为SLNB假阴性率的有效替代指标(质控指标)。2使用b治疗的乳腺癌2009年St.Gallen会议上,90%的投票专家支持SLNB作为除T4d期外临床腋窝淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者的标准治疗。该投票结果虽嫌偏激(如T3、T4期肿瘤SLNB循证医学资料匮乏),但也表明随着SLNB的广泛开展,其临床适应证正迅速扩大。2.1患者的活检常规SLNB的适应证包括:临床早期浸润性乳腺癌(T1和T2期)、临床腋窝淋巴结阴性、单发肿瘤,患者年龄、性别及肥胖不受限制,此前乳腺原发肿瘤的活检类型不受限制,包括针吸细胞学、空芯针活检或切除活检。2.2slnb的绝对禁忌组织学或细胞学已证实腋窝淋巴结阳性、对示踪剂(蓝染料和硫胶体)过敏和炎性乳腺癌为SLNB的绝对禁忌证。2.3乳腺癌solnb的筛选有乳房手术史、腋窝淋巴结可疑阳性、有腋窝手术史、乳腺癌保乳治疗+SLNB后乳腺癌复发患者、局部晚期乳腺癌新辅助化疗后、T3期肿瘤、多中心或多灶性肿瘤、乳腺导管内癌和妊娠期妇女。目前,ASCO、NCCN、St.Gallen等有关乳腺癌SLNB的指南或专家共识均指出,SLNB技术简便、安全、可靠,可以避免ALND带来的并发症;对有SLNB适应证的患者的腋窝分期,应首选SLNB;不为患者提供SLNB已经不符合伦理要求。3新辅助化疗后行聚合酶化疗的可能效果就新辅助化疗患者行SLNB的时机仍存在争议,此前,多数学者不提倡其常规使用,推荐于新辅助化疗前行SLNB,SLN阳性患者的腋窝清扫术可在新辅助化疗前进行,但通常于新辅助化疗完成后进行;SLN阴性患者不行腋窝清扫术。近年来,部分学者认为可于新辅助化疗后行SLNB,其理由包括:18项新辅助化疗后SLNB的结果显示,SLNB的平均成功率为89%,平均假阴性率为10%(0~33%),接近常规SLNB的相关数据;新辅助化疗可使20%~40%的腋窝淋巴结阳性患者转为阴性,新辅助化疗前行SLNB将使该部分患者接受ALND,因而不能从新辅助化疗的腋窝降期中获益;对于仅有SLN转移的患者,新辅助化疗前行SLNB,新辅助化疗后行ALND将不能评估患者的腋窝降期与获益;新辅助化疗的方案可以依据乳腺原发肿瘤大小、生物学特点及临床腋窝淋巴结状况确定。目前认为,对于临床腋窝淋巴结阴性患者,新辅助化疗后SLNB是指导腋窝处理的准确技术。新辅助化疗后SLNB最终的可行性需要前瞻性SLNB替代ALND试验的证实。4免疫组化方法检测sln由于SLNB只检出一个或少数几个SLN,其最大优点之一是可以通过连续切片和(或)抗角蛋白免疫组化方法对该少数SLN进行更详细的分析;其结果之一是发现了很多常规切片、HE染色难以发现的隐性转移灶。有关SLN微小转移[包括微转移(MM)和孤立肿瘤细胞簇(ITC)]需要解决的问题很多,包括该微小病灶的活性、预后价值、腋窝其他淋巴结转移的几率、分期与治疗决策改变等。4.1sln内上皮细胞间的细胞学特征通过免疫组化技术发现的抗角蛋白阳性细胞并非均为ITC,有研究报道其中一部分可以是乳腺活检造成的正常上皮细胞移位,但其所占的比例尚不清楚。Bleiweiss等报道25例SLN内抗角蛋白阳性上皮细胞的组织学和免疫组化特性与其对应的乳腺原发癌细胞不同,在所有病例中,SLN内上皮细胞的细胞学特征都显示为良性,其中22例为乳腺导管内癌伴发导管内乳头状瘤,SLN内的上皮细胞与乳腺空芯针活检或切开活检的导管内乳头状瘤符合;6例患者导管内癌HER2强阳性,而SLN内的上皮细胞为阴性,13例乳腺原发肿瘤ER均呈阳性表达,而SLN内角蛋白阳性上皮细胞ER阴性;综合分析,19例患者的活检部位为良性上皮移位。4.2pn0、i+pnmi患者的预后特征既往的随访研究(24~44个月)结果显示,仅通过免疫组化发现的微小转移病灶对复发和转移无显著影响,其预后价值不明或非常有限(单因素分析乳腺癌10年相关生存最多降低5%);其预后作用依赖于微小转移灶的大小,但其阈值尚无明确界定;对该部分患者,原发肿瘤的大小、分级等特性对预后的影响更为重要。Alberti等在2006年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)报道337例患者中位随访8.2年的结果,所有不良事件pN0(i+)对pN0(i-)患者的RR为2.51(P=0.00019),而pN0(i+)对pN1mi患者的RR未见差异;ITC及MM的远处转移风险为50%,表明ITC是乳腺癌很早期的转移阶段,对目前认为的乳腺癌分步转移模型提出了挑战。MIRROR研究首次对SLNMM和ITC的预后意义进行回顾性队列研究(2008年SABCS)。该研究对1997~2005年的2628例预后较好(年龄>35岁级、原发肿瘤直径≤1cm,肿瘤分级为Ⅰ、Ⅱ级、原发肿瘤直径1~3cm)的乳腺癌患者均进行SLN活检,对所有SLN均进行中心分析,最终病理诊断为pN0(i-)、pN0(i+)(有ITC)或pN1mi(有MM);将患者分为3个队列:队列Ⅰ(n=838)为pN0(i-),未接受辅助治疗;队列Ⅱ(n=832)为p0(i+)/pN1mi,未接受辅助治疗;队列Ⅲ(n=958)为pN0(i+)/pN1mi,接受辅助治疗(化疗占10%、内分泌治疗占63%、化疗+内分泌治疗占27%),比较3个队列患者的5年无病生存率(DFS)。结果表明,pN0(i+)/pN1mi患者DFS明显低于pN0(i-)患者,pN0(i+)与pN1mi患者的预后相似,均明显低于pN0(i-)患者;提示辅助治疗可以明显改善pN0(i+)/pN1mi患者的5年DFS。作为该领域的第一项大样本研究,MIRROR研究证实对于未接受辅助治疗的患者,pN0(i+)和pN1mi都是独立的预后指标;pN0(i+)对预后的影响等同于pN1mi;pN0(i+)和pN1mi患者均可从辅助治疗中获益。4.3乳腺癌前前煤质瘤si荷兰肿瘤所2150例SLNB的资料显示,SLN微转移患者腋窝其他淋巴结转移的几率为19%,且大多数(80%)为大体转移,导致15%的患者分期提高,7%的患者辅助治疗改变。SLN发现ITC的患者腋窝其他淋巴结转移的几率小于8%,导致4%的患者分期提高,但辅助治疗计划未见改变。2005年ASCO指南推荐SLNB用于临床早期乳腺癌的腋窝分期,在没有进一步的资料明确SLN微转移和ITC的临床意义之前,推荐对SLN微转移(>0.2~2mm)患者施行腋窝清扫术,不管何种方法检出。对于不需要进一步预后资料的保乳治疗患者,亦可选择腋窝放疗替代腋窝清扫术。SLNITC的临床处理:目前认为没有临床意义,按腋窝淋巴结阴性患者处理。基于不断增加的研究资料,2009年St.Gallen共识会议上,当存在SLN微转移或孤立肿瘤细胞时,69%的专家不同意对所有患者避免行ALND;但对于有选择的患者(肿瘤较小、分化较好、组织学类型较好),92%的专家认为可以避免ALND。5sln与乳腺癌病理检查方法基本信息尽管对SLN阳性患者进行腋窝清扫术是腋窝处理的标准模式,但该部分患者在接受腋窝清扫术后,超过50%患者的腋窝nSLN没有转移,并无治疗意义,因此准确预测nSLN状况有助于确定治疗计划,以减少不必要清扫所带来的并发症。欧洲肿瘤所约3500例SLNB的资料也显示,SLN大体转移、微转移及ITC患者腋窝其他淋巴结转移的几率分别为50.3%、21.4%和14.7%。对25项临床试验的荟萃分析表明,SLN微转移及ITC患者腋窝其他淋巴结转移的几率分别约为20%和9%。依据SLN与乳腺原发肿瘤特点,包括肿瘤大小、组织学类型、核分级、淋巴管侵犯、多灶性/多中心性、ER、SLN阳性数目、SLN阴性数目、SLN病理检测方法等,目前已有多个数学模型用于评估SLN阳性患者的nSLN转移,包括纪念斯隆·凯特林癌症中心(MSKCC)列线图、梅奥(Mayo)列线图、特农(Tenon)评分、MDA评分及Saidi评分,在应用于临床之前,上述模型需要独立的患者人群加以验证。一项前瞻性多中心研究通过比较516例接受腋窝清扫术SLN阳性患者的nSLN转移列线图及评分模型,验证上述5个模型的准确性,包括假阴性率和辨别能力;同时对上述模型进行亚组分析,包括246例SLNITC或MM患者及165例原发肿瘤直径>2cm患者。结果显示,无论是总体人群或是亚组分析,Tenon评分模型均优于其他模型。另一项研究比较了319例接受腋窝清扫术SLN阳性患者的Tenon评分、MSKCC列线图及剑桥大学和斯坦福大学列线图,结果显示,MSKCC列线图预测能力最强,Tenon评分及剑桥大学列线图次之。6微转移灶检测2005年第二届国际乳腺癌共识会认为SLN术中诊断可以使大多数SLN阳性患者一次完成ALND,降低医疗费用、避免二次手术风险,推荐使用印片细胞学和冰冻快速病理检查。目前,SLN术中冰冻诊断存在敏感性较低(40%~85%)、主观性、非标准化、检测的组织量少(小于常规检测的5%)等缺点。RT-PCR技术很敏感,可检测到单个细胞的基因表达,此前被广泛认为不适合淋巴结转移检测,2002年AJCC/UICC第6版肿瘤分期指南和2005年第二届国际乳腺癌共识会也未推荐使用。近年来,SLN的术中快速分子诊断进展迅速。2006年SABCS重点报告了基于RT-PCR的乳腺癌SLN术中快速检测技术—GeneSearchTMBreastLymphNode(BLN)检测,包括两项验证研究(美国与欧洲)和一项阈值分析研究结果。研究目的是应用BLN检测替代其他术中淋巴结诊断技术如冰冻快速病理及印片细胞学。检测目标为CK-19和乳球蛋白(mammaglobin,MG),检测阈值确定为可以检测>0.2mm(约2000个阳性细胞)的转移灶(CK-19=30,MG=31),检测可于30~40min内完成。以石蜡切片组织学作为金标准,BLN检测总的敏感性为95.6%,特异性为94.3%,检测微转移和大体转移的敏感性分别为68.2%和97.4%,假阴性率分别为31.8%和2.6%,均显著优于冰冻快速病理检查,特别是印片细胞学诊断。作为一项相对快速的检测技术,BLN经过简单培训即可掌握,可以节省有经验病理医生的宝贵时间;BLN检测客观、标准化、可重复,可以对SLN转移提供“是”、“否”的结果;更为重要的是,BLN可以检测50%的淋巴结组织,且可同时检测6个淋巴结。BLN的高敏感性意味着降低患者二次腋窝清扫术的风险,从而降低医疗费用、减少患者焦虑。该项技术已于2006年11月16日获得美国FDA批准应用于临床。2007年SABCS报告了BLN检测准确性的多中心研究的进一步结果。该报告包括490例患者,BLN检测SLN转移的敏感性显著高于冰冻快速病理检查(91%比82.1%,P<0.05),在检测微转移方面BLN检测的优势更显著(68.2%比40.9%);两者间特异性的差异无统计学意义。部分患者SLN的术中冰冻快速病理诊断尤为困难,包括浸润性小叶癌、原发肿瘤较小(T1)、低分级及接受新辅助化疗患者。对上述所有类型患者的SLN,BLN检测微转移和大体转移的敏感性均显著优于冰冻快速病理检查。BLN检测是SLN术中冰冻快速病理诊断的可靠替代或有效补充,有助于SLN