肝内胆管细胞癌的发病机制及预后

肝内胆管细胞癌的发病机制及预后

肝内胆管细胞癌是成人核电站癌的第二组，约占核电站癌患者的10%，并在接下来的几年中增加。尽管过去的几十年间,1年生存率有所改善,但5年生存率并没有显著性变化(仍低于5%)。根治性外科切除是治愈肝内胆管细胞癌唯一有效的途径。由于多数患者在确诊时已处于肿瘤晚期,且外科切除后早期复发等诸多原因,造成肝内胆管细胞癌预后较差。患者的预后与能否行根治性切除密切相关,但是肝内胆管细胞癌的根治性手术切除率仅有15~20%,远远低于远端胆管细胞癌70%的手术切除率。即使行扩大性手术治疗的肝内胆管细胞癌患者预后仍较差,这与肿瘤局部复发和远处转移发生率较高密切相关。因此,我们在临床中应高度重视这类恶性程度偏高的疾病。1肝内有肝内胆细胞癌的发病率和生存率1.1流行病学数据1.1.1发病率肝内胆管细胞癌(intrahepatiecholangiocar-cinoma,ICC)发生于二级胆管以上的末梢侧肝内小胆管,起自肝内胆管上皮细胞,占胆管细胞癌的5%~10%［1，2］。肝内胆管细胞癌是继肝细胞癌之后的第二大常见的原发性肝脏恶性肿瘤［3］。肝内胆管细胞癌的发病率存在明显的地域差异［4］。多数ICC患者年龄在65岁以上,发病高峰位于70岁左右,且近年来ICC的发病率不断增加［1－5］。发病率最高的是泰国东北部(发病率高达96/10万男性)、中国和其他东南亚地区;发病率较低的是澳大利亚(发病率仅为0.2/10万男性)。近20年间,在美国肝内胆管细胞癌的发病率增加了165%,发病率从1975~1979期间的0.32/10万男性升高到1995~1999期间的0.85/10万男性［5］。1.2生存率肝内胆管细胞癌的预后通常较差,5年生存率低于5%［6］。肝内胆管细胞癌早期行根治性手术切除是唯一有希望治愈的治疗方案［7］。术后5年的复发率高达60~90%。由于多数患者初次就诊时已处于肿瘤进展期,因此失去了手术切除的机会,75%的患者在1年内死亡［6］。尽管过去的几十年间,1年生存率从1975~1979年的16%提高到1995~1999年的28%,但5年生存率没有显著性变化［7］。肝内胆管细胞癌的确切病因仍不明确。所熟知的ICC发病危险因素包括:先天性胆总管囊肿、慢性胆管炎、慢性炎症性肠病、原发性硬化性胆管炎、寄生虫感染、化学致癌物(二氧化钍和亚硝胺等)、遗传因素、胆源性肝硬化、胆石症、酒精性肝病和非特异性肝硬化等［8］。有证据表明:慢性炎症和胆道梗阻造成的胆管细胞慢性损伤是胆管细胞癌发病的两个重要因素。在炎症过程中,胆道微环境释放的细胞因子是恶性肿瘤发病中的重要刺激因素［9］。增加肿瘤风险的因素还包括:胆胰管合流异常,胰液返流至肝内胆管树,造成慢性炎症和细菌污染,从而增加发病风险。胆管癌与各种原因造成的肝硬化之间存在相关性。其中丙肝和乙肝阳性的患者罹患肝内胆管细胞癌的风险大大增加［4，9，10］。另外,在一项大型研究中还发现:吸烟与原发性硬化性胆管炎患者并发胆管细胞癌之间存在强相关性［10］。3基因表达与病理生理3.1分子数据肝内胆管细胞癌的发生是一项多步骤的病变过程,涵盖了增殖刺激敏感性增加和抑制刺激失效、凋亡信号失调、新生血管形成等情况。肝内胆管细胞癌中发生癌基因和抑癌基因的突变,导致胆管细胞癌的病理改变。与其它的胃肠道恶性肿瘤相似,基因突变最终导致正常胆管上皮细胞突变为恶性肿瘤细胞。突变基因包括:K-ras、C-myc、C-neu、C-erbB2、C-met、p53和Bcl-2等,K-ras癌基因突变也增加了细胞异型性和肿瘤侵犯程度。C-met表达增加在肿瘤转移过程中发挥重要作用。Bcl-2过分表达降低了胆管细胞癌细胞系的凋亡,造成Fas受体缺失或Fas配体表达增加,从而使肿瘤细胞逃避免疫应答,导致肿瘤转移。Sasaki等［13］则认为ICC从大体上可分为肿块型、管壁浸润型、腔内型以及混合型。不同类型的ICC生物学表现不同。从病理上来看,肿块型ICC与HCC均来源于肝多能干细胞,具有同源性,因此肿块型ICC与HCC具有相似的生物学特性。早期的肿块型ICC可以侵入门静脉系统,导致肝内转移的出现,类似HCC;但是当其变大,则可进一步侵入Glisson系统,通过淋巴管转移。管壁浸润型则主要经Glis-son系统通过淋巴管播散;腔内型ICC则与前两者明显不同［14，15］,几乎没有淋巴结转移也极少复发,其术后生存时问也明显好于另外两类。4icc分期系统2009年Nathan等［16］对美国SEER数据库研究发现:ICC的大小对生存期无显著性影响,并提出独立的ICC分期系统。基于Nathan的发现确立的最新的第七版ICC分期系统［17］基于肿瘤的数目、血管浸润、淋巴结转移和远处转移等因素,较2002年第六版AJCC/UICC肝癌分期系统更简单,且能更好地反映患者的总体预后情况。4血清ca19-9、cea、放射学检查的现状4.1症状和体征ICC早期表现缺乏特异性,最常见的三大症状为腹痛、贫血和体重减轻;有一部分患者到了进展期表现为黄疸,因此又被称为“无黄疸性肝内肿瘤”［1－4］。4.2诊断流程4.2.1实验室检查在肝内胆管细胞癌中,胆汁淤积的血清标记物,如:胆红素、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶均可显著性升高。血清CEA对诊断价值不大,而CA19-9>100U/ml时,诊断敏感度高达89%,特异性为86%［4］。在一项前瞻性研究中,血清CA19-9是胆管细胞癌有效的临床诊断工具,用于评估肿瘤能否根治性切除和监测预后情况。进一步的数据分析发现ICC与胆道良性疾病或健康人相比,血清CA19-9和CEA水平均显著性升高,而在行根治性切除术后,血清CA19-9和CEA水平明显下降［18］。4.2.2放射学技术放射学检查对于制定最佳的ICC治疗方案非常重要,从而评估患者能否行根治性切除或姑息性治疗。B超检查方便、经济、实时、无放射性损伤,检出肿块的敏感性较高,目前仍是ICC检查的首选和常规方法,但B超定性价值不高。最近实时超声造影技术的出现使超声能像增强CT或核磁共振成像(MRI)一样,连续动态地观测病灶的血流灌注情况,提高了定性诊断能力。CT是ICC检查的重要手段,对ICC的检出及定性都有很大帮助。多排螺旋CT(MSCT)具有快速、薄层、多期增强、大范围扫描等优点,它的出现大大提高了对肝内微小病变的检测能力。同时,MSCT具有强大的后处理功能,可对病变多角度观察,为明确肿瘤与胆管的关系,肿瘤对邻近组织、血管的浸润程度和淋巴结转移等提供很大的帮助,可用于肿瘤的分期诊断。MRI具有组织分辨率高、多序列、多方位成像等特性,在显示肿瘤本身及其周围肝组织病变方面较CT更具优势。磁共振血管成像及三维重建技术可直观下显示血管三维成像信息,有效评价门静脉系统受肿瘤侵犯的范围［19］。富有经验的临床医学中心行FDG-PET扫描可以发现小于1cm的胆管细胞癌,并可以发现常规影像学检查未能发现的远处转移(约30%)［20］。但仅有腹腔镜探查可以明确肿瘤能否根治性切除,其他影像学检查仅起辅助性判断作用。5病理组织学检测肝内胆管细胞癌行根治性切除术后5年生存率为8%~47%。前期的研究发现切缘阴性的患者预后相对较好,仅组织学切缘和淋巴结侵犯情况是预后的重要影响因素［21］。有文献报道在肝内胆管细胞癌中,预后不佳与血管受侵犯和肝内转移有关［4，12］。生存率还与肿瘤的宏观分型(乳头状肿瘤预后较好)、肿瘤分化情况(高分化肿瘤预后较好)有关。另有报道年轻患者(<40岁)比年老患者预后更差［12］。6肿瘤的活检和活检6.1总的治疗方案6.1.1手术切除手术是ICC唯一有希望治愈的治疗方法。根治性手术切除术后5年的生存率为8%~47%,效果比肝细胞癌(HCC)差,预后差可能与ICC和HCC在组织学上的差异有关。ICC患者中,淋巴结侵犯占85%、神经浸润占80%、淋巴结转移占58%、肝外门静脉受侵占40%、肝门部静脉受侵占37%,这些情况与肝门部和远端胆管细胞癌类似［22，23］。另外,肝内门静脉受侵、肝静脉受侵和肝内转移同HCC情况类似。这些都说明ICC兼有HCC和胆管癌的特点,最终导致了预后较差。根治性手术必须保证肿瘤完全切除且切缘阴性。患者的预后与能否行根治性切除密切相关,但是肝内胆管细胞癌的根治性手术切除率仅有15%~20%,远远低于远端胆管细胞癌70%的手术切除率［1］。术前需要根据临床数据和放射学资料来评估肿瘤的可切除性。总胆红素和白蛋白水平常预示术后发生肝衰竭的风险,术前血浆白蛋白<3g/dl和胆红素>10mg/dl预示着ICC患者预后较差［4］。评估肿瘤能否切除的标准包括:肿瘤侵犯肝内外胆管的程度、血管受侵犯情况、肝叶萎缩情况、局部和远处转移情况。在最近的一项综述中发现:门静脉主干受侵是不可切除的独立危险因素［4］。腹膜种植或肝内小转移、淋巴结侵犯和实际的肿瘤侵犯范围有时无法通过术前放射学方法明确,直到行腹部探查术才能决定是否可手术切除。因此采用腹腔镜或右肋缘下探查术可以有效评估患者的肿瘤分期和可切除性。ICC还具有显著的经淋巴道转移的特性。Shimada等［24］报道41例ICC病人中有24例(59%)淋巴结阳性。部分日本学者建议标准术式应包括常规清扫淋巴结,但证据显示与没清扫淋巴结的对照组相比,清扫组的预后并没有改善［25，26］。其原因在于病人术后肝内复发多见,如果没有同时对肝内转移病灶进行控制,生存率改善并不明显;并且,一旦出现淋巴结转移,常预示病程较晚,转移病灶的范围可能已经超过手术清扫区域,根治性清扫较为困难。Konstadou-lakis等［27］报道的一组54例病人,仅有10例联合行部分“淋巴结切除术”,但仍然取得相当疗效,其总1、3、5-年生存率达到80%、49%和25%。术者自身的经验是:根据术前检查结合术中探查能够发现大多数的局部阳性淋巴结,给予淋巴结清扫;如果未发现可疑淋巴结,对这类病人实施清扫后,术后病理的阳性检出率很低,未必一定要行淋巴清扫术。6.1.2肝移植由于器官紧缺和移植后肿瘤高复发率,肝移植作为肝内胆管细胞癌的最初治疗选择尚存争议。在最近的一项综述中,Meyer［28］报道了207例胆管癌患者行肝移植的结果,2年和5年的生存率分别为48%和23%,但超过50%的患者术后2年内复发,移植到复发的平均时间间隔为9个月,复发到死亡的平均生存时间为2个月。在另一项综述中,Shimoda［29］发现单一病灶和肿瘤直径较小是预后良好的预测因素。肝外淋巴结侵犯或转移是移植的禁忌症。6.1.3辅助性放疗由于局部复发和远处转移的发生率较高,胆管细胞癌即使行扩大性根治手术预后仍不佳,是否需进一步辅助治疗仍缺乏明确证据。辅助性放疗的目的在于杀死切缘肿瘤细胞,从而降低局部复发率。目前仍缺乏前瞻性随机对照研究来评估放疗或术中放疗(外线束放疗±近距离放疗)是否为根治性切除术后的标准治疗方案。目前的研究结果主要来自小样本的回顾性研究。一项回顾性研究［30］分析了28例术后显微镜下肿瘤残留患者行放疗(术中放疗+外线束放疗VS.仅术中放疗,VS.仅外线束放疗),发现术中放疗联合术后外线束放疗患者的5年生存率为39.2%,而仅术中放疗组为16.7%,仅术后外线束放疗组为0%。与仅行手术切除组(13.5%)相比,手术联合放疗(术中放疗+术后外线束放疗)组的5年生存率显著性提高(39.2%)。总之,在切缘阳性或区域淋巴结受侵的患者中建议行辅助性放疗;而在切缘阴性的患者中行辅助放疗的意义可能不大［4］。6.1.4辅助性化疗目前化疗在肝内胆管细胞癌的辅助治疗中无明显作用。在2002年日本完成了有关辅助化疗的随机对照研究:508例术后患者和139例淋巴结阳性的胆管癌患者纳入本研究,连续性静脉化疗(丝裂霉素+5-Fu)联合口服5-Fu与仅行手术切除进行对比,在切缘阴性和阳性患者中生存率均无明显改善［4］。ICC接受经动脉化学药物栓塞术(TACE)治疗的报道较少。Burger等［31］报道经TACE治疗的患者从确诊开始,中位生时间期23个月;Herber等［32］报道的平均生存期为21.1个月;Gusani等［33］报道从第一次接受TACE治疗开始,单独运用吉西他宾和吉西他宾联合用药的中位生存期分别为13.8个月和9.1个月;Aliberti等［34］报道的中位生存期为13个月。另外,经TACE治疗的患者大多数都有右上腹疼痛、恶心、呕吐等栓塞后综合征,这些症状需要接受医学上的处理。总的来看,TACE可以延长部分不能手术切除ICC患者的生存期。肿瘤多发但局限于某一肝段或肝叶、肿瘤直径<8cm、血管造影显示血供丰富和ChildA级的患者可以从TACE的治疗中获益;但TACE不能延长肿瘤巨大伴多发卫星灶、乏血供和ChildB级患者的生存期［32］。6.1.5新辅助治疗新辅助化疗适合于一部分患者。Mc-Master［35］报道了9例胆管癌患者行术前放化疗,其中3例患者行病理性根治性切除,切缘阴性率为100%。Rea等［36］报道了在胆管细胞癌患者中行手术联合新辅助放化疗,术后1年、3年和5年生存率分别为82%、48%和21%,术后复发率25%。但是这一治疗效果需进一步临床验证。因此ICC的新辅助治疗仍处于探索阶段［37］。6.2肝内胆管细胞癌的治疗选择约10%的胆管细胞癌起源于肝实质内的肝内胆管,因此命名为“外周型胆管细胞癌”。外周型胆管细胞癌的症状主要由于肿瘤较大(疼痛、压迫或侵犯胆道和附近器官或门静脉所致),且发病多为多发病灶。与肝细胞癌所不同,肝内胆管细胞癌多为低血供,肝实质硬化的情况比较少见［1，4］。通常需行扩大性肝叶切除术;