结外nk细胞淋巴瘤的研究进展

结外nk细胞淋巴瘤的研究进展

结外nkt细胞肿瘤属于非霍奇金细胞肿瘤（nj）的一种特殊类型。大多数恶性细胞来自nk细胞（cd2、cd56、细胞质量cd3'和abv），但很少有人来自以abv和d56为特征的细胞毒性t细胞。约占nj的2.10%。本病多发于亚洲,尤其是中国南方地区和东南亚,在欧美少见,以面部中线部位的破坏为特征,并与EBV密切相关,好发于中青年男性。结外NK/T细胞淋巴瘤多原发于鼻腔称鼻NK/T细胞淋巴瘤,也可原发于韦氏环(主要侵及鼻咽、扁桃体、口咽和舌根)和上呼吸道外(主要侵及皮肤、软组织和胃肠道)称鼻型NK/T细胞淋巴瘤,鼻NK/T细胞淋巴瘤中位生存时间显著高于鼻型。结外NK/T细胞淋巴瘤具有病程进展较快、对化疗不敏感、晚期预后差等特点,有文献报道其完全缓解(CR)率为44.9%-56.0%,5年总生存率18%-50%。本文主要从NK/T细胞淋巴瘤的治疗方面做一文献综述。鼻型nk/t细胞肿瘤的联合放疗治疗NK/T细胞淋巴瘤对化疗不敏感,化疗后部分患者可暂时得到缓解,但极易复发。相对于化疗,放疗展示出了极佳的疗效。多数学者认,为对于早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者行单纯放疗是非常有效的治疗方式。WangZhao-Yang等在37例青少年结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗上采用单纯放疗和放化疗。进行化放疗联合治疗发现,综合治疗的患者CR率显著高于单纯放疗,并发现联合治疗中先放疗组的CR率为73.7%,高于先化疗组的21.4%,Li等报道,对56例鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者分别进行了单纯放疗,单纯化疗及放化疗联合治疗。结果显示:放化疗联合治疗的效果明显要好,5年生存率可达到59%,高于单纯放疗的50%和单纯化疗的15%。我国学者Wu等也认为,与单纯放疗及单纯化疗综合治疗相比,可以显著提高完全缓解率,提高5年生存率。他们还发现,对于放射治疗局部放疗的剂量大于50Gy的患者远期生存率比小于50Gy的患者好。Yamaguchi等在临床Ⅰ期和Ⅱ期实验中也印证了放化疗联合治疗对早期结外NK/T细胞淋巴瘤患者的重要地位。综合以上研究,多数学者认为对于早期IE或IIE期的NK/T细胞淋巴瘤患者,给予单纯放疗效果较好,且较大剂量的放疗远期生存率较高,放疗联合化疗并不能提高远期生存率,但考虑到患者治疗后远处转移率较高,提示采用合理的化疗仍有必要,目前对于早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤比较提倡的治疗方案是放化疗联合治疗。数鼻nk/t细胞肿瘤的化疗传统治疗非霍奇金淋巴瘤的化疗方案以含有蒽环类药物(多柔比星)的CHOP方案最为常用,但其应用于鼻NK/T细胞淋巴瘤却效果不佳。研究发现,应用CHOP化疗方案治疗鼻NK/T细胞淋巴瘤的5年总生存率仅为7%-25%。也有学者对CHOP方案化疗周期数与疗效的关系进行了研究,发现化疗2-4个周期已经达到了最佳初始疗效,再增加化疗周期数而疗效不再提高。究其原因,大多数鼻NK/T细胞淋巴瘤表达多耐药基因的mRNA及其表达产物P-糖蛋白(PgP),使细胞内药物浓度降低,从而使药效减弱或丧失,细胞因此产生耐药性,所以选择不受Pgp/MDR1影响的抗肿瘤药物组成新的化疗方案可能会改善预后。Yamaguchi等用SMILE方案治疗难治和复发的结外NK/T细胞淋巴瘤患者,其远期生存率远高于标准CHOP化疗方案。Guo等在研究CHOP方案和CHOP联合其他药物治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的患者发现,用CHOP联合CCNU/Me-CCNU方案治疗其患者的总生存率远高于单用CHOP方案。Lee等采用IMEP(IFO+MTX+VP16+Prednisone)方案作为一线治疗方案,对早期化疗未达CR者或局部病灶化疗无效者加用放疗者CR率达79%,联合放疗后CR达93%。目前国内外在治疗NK/T细胞淋巴瘤的研究显示,放疗加含左旋门冬酰胺酶(L-ASP)的化疗方案及自体造血干细胞移植后超大剂量化疗显示出较好的疗效,其原理在于L-ASP可以水解血清中的天门冬酰胺,使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸,使DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制,从而发挥抗肿瘤的作用。L-ASP为基础的化疗方案作为一线化疗方案可能是鼻型NK/TCL新的治疗选择。复合大剂量化疗造血干细胞移植治疗NK/T细胞淋巴瘤仍然处于探索阶段。由于结外NK/T细胞淋巴瘤发病时较少伴有骨髓侵犯,故自体造血干细胞移植受到人们的关注。当常规剂量化疗不足以消灭肿瘤细胞,造血干细胞移植复合大剂量化疗可以大幅度提高化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用。外周血造血干细胞移植(PBHSCT)前给予大剂量化疗,既可以动员足够数量的外周血干细胞,又可以杀灭体内肿瘤,避免回输肿瘤污染的干细胞,达到体内“净化”的作用。外周血造血干细胞移植复合大剂量化疗应用于治疗这种恶性度高进展快的鼻和鼻型NK/T细胞淋巴瘤,尤其是复发性和难治性病例,显示出了良好的临床价值。移植前患者的预后自体造血干细胞移植(auto-HSCT)对复发和难治的结外NK/T细胞淋巴瘤的患者相当于大剂量的化疗,这在针对III期和IV期患者和有着明确预后不佳因素的患者可视为挽救性的治疗。其个案报道较为广泛,在大样本的报道中:Lee等回顾性分析了大样本的auto-HSCT病例发现,移植后患者的5年生存率为87.3%,与未移植的患者5年生存率(67.8%)相比,差异具有统计学意义;还发现,移植前CR的患者的远期生存率要明显高于未缓解的患者。Suzuki等研究了40例NK细胞淋巴瘤的HSCT结果。其中22例患者获得了CR,中位随访50个月,4年总生存率为39%,显著高于未行HSCT的患者(21%),获得CR的SHCT患者,4年总生存率为68%,显著高于那些未经HSCT获得CR的患者。Lee等采用同样的方法治疗16例NK/T细胞淋巴瘤,并与246例未经HSCT的患者比较。分层分析提示,CR者移植后预计2年OS率较PR/SD的患者好。该研究提示AHSCT可考虑作为Ⅲ-Ⅳ期患者缓解后的最佳治疗方法。Kwong对57例大剂量化疗联合auto-HSCT案例的回顾性分析发现,51%的患者持续CR,33%的患者进展或死亡;多因素分析中发现,移植前患者是否达到CR为影响预后的独立因素。以上学者的各种研究提示我们,auto-HSCT对于复发和难治的结外NK/T细胞淋巴瘤是一种较有前景的治疗方式,移植前患者是否达到CR影响着移植后的远期生存率。移植物细胞肿瘤的治疗目前有关异基因造血干细胞移植(auto-HSCT)治疗NK/T细胞淋巴瘤的文献越来越多,这是因为allo-HSCT与auto-HSCT相比,其优势在于移植物抗肿瘤效应较强。Mori等对1例52岁骨髓受累的结外NK/T细胞淋巴瘤的女性进行了非血缘供者的脐血干细胞移植,随访18个月患者仍处于完全缓解状态。Li等用异基因外周血造血干细胞移植治疗2例复发和难治性NK/T细胞淋巴瘤的患者,1例持续CR5年,1例持续CR3年,疗效肯定,作者还发现,供者淋巴细胞回输(DLI)可有效产生移植物抗肿瘤效应。Kwong等在对32例allo-HSCT的病例回顾性分析示,32%的患者在移植后获得长期的无病生存,其移植后的GVHD未影响远期生存率。Kako等对1例43岁分期Ⅳ期的NK/T细胞淋巴瘤的女性行单位点不匹配同胞allo-HSCT,患者持续CR1年余。Suzuki等对比了15例(6例NK/T细胞淋巴瘤)的allo-HSCT和25例(16例NK/T细胞淋巴瘤)的auto-HSCT治疗NK细胞系肿瘤,两组之间远期生存率无统计学意义。尽管对晚期、复发和难治结外NK/T细胞淋巴瘤患者行auto-HSCT还是allo-HSCT尚无定论,但上述研究提示我们allo-HSCT具有着广阔的发展前景,与auto-HSCT不同,其移植物抗肿瘤效应具有长效,不易复发等特点。相信allo-HSCT对结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗会成为将来研究的重点。cd65蛋白靶向治疗NK/T细胞淋巴瘤具有某些特定表达的分子标记,将来可能设计出针对这些分子标记的抗体,为NK/T细胞淋巴瘤的治疗提供新的选择。肖建等在研究CD117和PDGFRa在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及意义中指出,部分结外NK/T细胞淋巴瘤患者中存在CD117和PDGRa蛋白的过表达现象,提示上述蛋白可能参与了结外NK/T细胞淋巴瘤的发生、发展过程,但其确切的机制尚不清楚,因此结外NK/T细胞淋巴瘤是靶向治疗药物ST1571潜在的适应症。台湾Chang等研究发现,CD52抗原(Campath-1)在淋巴细胞和单核细胞高表达。CD52抗原在47%的NK/T细胞淋巴瘤中显示出有效性。最近,也有报道称,抗CD56药物IMGN901(huN901-DM1)