受体阻滞剂在冠心病治疗中的应用

受体阻滞剂在冠心病治疗中的应用

冠状动脉硬化是指冠状动脉硬化导致血管腔狭窄或堵塞，以及由冠状动脉功能改变（痉挛）引起的心脏缺氧或坏死引起的心脏病。冠状动脉粥样硬化，简称冠状动脉粥样硬化，是一种严重危及人类健康的常见疾病。β受体阻滞剂作为治疗心血管疾病的基石类药物,被广泛用于冠心病治疗中。本文就β受体阻滞剂在冠心病中的应用进行讨论。1冠状动脉粥样硬化的主要病理机制1.1不稳定斑块的生理作用冠心病的病理基础是冠状动脉粥样硬化,以及因此产生的心肌缺血、缺氧和坏死的病理改变。斑块可分为以平滑肌和细胞外基质为主要成分的稳定斑块和由胶原纤维及脂肪坏死组织形成的不稳定斑块。不稳定斑块多为偏心性,含大量炎症细胞浸润,平滑肌成分较少,多见于冠状动脉左前支。不稳定斑块中的单核巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等炎症细胞可直接或间接作用于斑块中的其他成分,致使斑块结构和成分发生改变。冠状动脉粥样硬化中斑块一旦形成,并日趋成熟,就可受到炎症细胞的影响,致使体积增大或斑块破裂而导致冠状动脉狭窄甚至管腔堵塞,也可由于斑块表面破裂而形成血栓,从而发生管腔的急性堵塞。当冠状动脉管腔由于斑块或血栓的作用出现狭窄或部分分支闭塞时,管腔扩张性减弱,血流量因动脉的阻塞而明显减少,致使心肌出现供氧障碍。1.2心绞痛的发生机制当冠状动脉的供血与心肌的需血之间发生矛盾,冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要,引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧时,即可发生心绞痛。心绞痛发作时交感神经活性增强,心肌局部和血液中儿茶酚胺的含量增高,激动了β受体,致使心肌张力增大、心肌收缩力增强,心率加快和血管收缩,使心脏做功增加,心肌耗氧量增加,对血液的需求也同时增大,从而影响了机体自身的血氧平衡。2受体阻滞剂的保护作用冠心病的治疗大多包含3个方面的内容:(1)血管的重建治疗,能够迅速解决冠状动脉狭窄问题,明显改善心肌缺血缺氧;(2)改善生活方式是基础,冠心病是多重危险因素的疾病,生活方式的治疗及基本危险因素的控制是预防与控制疾病发生发展的基础;(3)全面合理的药物治疗是核心,多项研究证明β受体阻滞剂可以改善心肌供血,降低心肌耗氧量,进一步稳定粥样斑块,减少斑块进展,从而减轻冠心病相应的症状,改善预后、预防心肌梗死和降低病死率。β受体阻滞剂对于冠心病的治疗机制主要可以归纳为:(1)对冠状动脉粥样斑块形成的阻碍作用。近年来越来越多的研究发现,β受体阻滞剂可以抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞的凋亡,抑制血小板聚集,减少对粥样硬化斑块的机械应激,防止斑块破裂进一步阻塞血管。同时可以明显延缓粥样斑块的形成,降低斑块破裂的危险,减少再梗死的发生率,同时对于梗死面积也可以起到一定的限制作用。因此,对于急性心肌梗死患者来说,β受体阻滞剂的保护作用可能与抑制粥样斑块破裂后继发的血栓形成有关。物理或精神的压力可使血压急剧升高,加上交感神经和儿茶酚胺等的刺激,均可以引起血液动力学变化,从而加剧粥样斑块破裂。β受体阻滞剂可减少以上原因对斑块的机械应激化刺激,降低粥样斑块破裂危险。(2)对交感神经的抑制作用。在心血管系统中,其阻滞心脏β受体时可表现为负性变时、负性变力、负性传导作用而使心率减慢,心脏舒张期延长,心排血量下降,抑制心肌收缩力,降低心肌氧耗量,抑制心肌细胞的自律性,延缓窦房结和房室结的传导起到有效的抗心肌缺血作用。对于稳定型心绞痛发作时的心肌缺血而言,可导致交感神经兴奋性增高,内源性儿茶酚胺释放增多,而β受体阻滞剂则可以通过对抗交感神经系统的过度激活、降低交感神经张力、降低心率、抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量、使缺血的心肌细胞得到改善,起到抗心肌缺血的作用,从而缓解患者的症状。同时可以降低血中儿茶酚胺的浓度,改善心肌代谢,从而减少儿茶酚胺对心肌的毒性和对血管内皮的损伤作用。3受体阻滞剂治疗冠心病的临床效果具有调节交感活性的β受体阻滞剂对于有冠心病病史的心脏高危患者具有更好的心脏保护作用。选择性β1受体阻滞剂可以对心脏提供长效的保护作用,并可加强易损期心脏的保护。对冠心病患者而言,暂时性的心肌缺血发作较为常见,β受体阻滞剂和钙拮抗剂是治疗暂时性心肌缺血的首选用药,其对于心脏负荷的状况或心脏的氧供应均有很好的改善作用。总体缺血负荷比索洛尔研究(totalischemicburdenbisoprololstudy,TIBBS)显示,比索洛尔对于降低缺血事件的发作次数和持续时间以及总缺血负荷方面显著优于硝苯地平,特别对于清晨和下午的易损期心脏有较好的保护作用,在治疗心绞痛和心肌缺血方面效果优于硝苯地平。其后对TIBBS研究患者进行为期1年的随访发现,对于暂时性心肌缺血患者而言,长期服用比索洛尔治疗不仅能够提供即时性的临床益处,而且对于患者的长期生存质量也提供了更大的保障。荷兰大学硝苯地平/美托洛尔研究(Hollandinteruniversitynifedipine/metoprololtrail,HINT)表明,不稳定型心绞痛患者首选β受体阻滞剂治疗,可减少再发生缺血及心肌梗死的风险。充血性心力衰竭美托洛尔随机干预试验(metoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialincongestiveheartfailure,MERIT-HF)显示,β受体阻滞剂能够显著降低心肌梗死后患者由于各种原因导致的死亡率和住院率,显著提高患者的生存率和生存质量。急性期反应物C反应蛋白与冠心病有着密切的关系,是其强有力的预测因子和危险因子。β受体阻滞剂相比于钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)能够更明显降低冠心病患者C反应蛋白浓度,因此长期应用β受体阻滞剂对心肌梗死的二级预防更有益处。有研究报道β受体阻滞剂能够有效预防急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)、无症状性心肌缺血和心力衰竭患者的并发症,但未对严重心脏事件(如死亡或非致死性心肌梗死等)进行相关统计学分析。Poldermans等进行了一项关于比索洛尔对行血管外科手术高危患者围手术期的死亡率和心肌梗死的影响的研究,该研究纳入年龄>70岁的心绞痛、陈旧性心肌梗死患者。研究显示比索洛尔能够显著降低行大血管手术的高危患者在围手术期间的心源性死亡率及心肌梗死的发生率,且越早使用益处越大。对于成功进行大血管手术后患者而言,心脏事件对其健康及生活质量的影响极为重要,术后滞后心脏事件的频率可以反映患者冠状动脉疾病的高发病率,因此对滞后心脏事件也应引起关注。一项针对行大血管手术的高危患者滞后心脏事件的观察显示,长期服用β受体阻滞剂,可以显著降低心源性死亡和心肌梗死的发生率,其手术全程(围手术期+长期随访)的危险降低84%,可以为心脏提供更卓越的保护,具有显著的临床应用价值。4指南推荐4.1口服受体阻滞剂1993年进行的28项和1999年进行的52项关于AMIβ受体阻滞剂早期治疗的临床试验荟萃分析显示,β受体阻滞剂可以显著降低AMI急性期死亡率。AMI溶栓第二项试验表明,AMI早期接受β受体阻滞剂治疗可以降低再梗死和缺血复发的发生率。为此,美国心脏病学会和美国心脏协会(AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation,ACC/AHA)制定的关于《ST段抬高型心肌梗死指南》中明确指出,对于所有ST段抬高型患者应在发病后最初24h内口服β受体阻滞剂,但出现但以下症状中一项或一项以上者禁用:心力衰竭表现,低输出量状态,心源性休克危险增加,或者其他口服β受体阻滞剂的禁忌证(PR间期超过0.24s,二度或三度心脏传导阻滞,急性哮喘和反应性气道疾病等)。对于无禁忌证的ST段抬高型心肌梗死患者,β受体阻滞剂应在住院期间和出院后持续使用。对于具有初步β受体阻滞剂禁忌证的患者,应在发病后最初的24h内重新接受评定,以确定是否随后具有使用β受体阻滞剂的资格。2002年ACC/AHA和欧洲心脏病协会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)制订的《慢性稳定型心绞痛治疗指南》指出,β受体阻滞剂应作为首选治疗用于无禁忌证的稳定型心绞痛患者,对于心肌梗死和猝死的预防以及生活质量的改善均有效。特别是一些研究通过对无症状心肌缺血患者运动试验和动态监测发现,β受体阻滞剂可以有效控制运动诱导的心肌缺血。2012年ESC《急慢性心力衰竭诊治指南》推荐:急性冠状动脉综合征导致的心力衰竭患者病情稳定后,射血分数≤40%,推荐使用β受体阻滞剂以降低死亡和复发心肌梗死的危险。同时当试图降低心率时,β受体阻滞剂的使用剂量应在加用其他降心率药物前达到最大化,如比索洛尔可达到最大剂量为10mg,卡维地洛为25~50mg,美托洛尔200mg等。4.2控制剂量及禁忌证2001年中华医学会心血管病学分会等制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中提到,在药物治疗中,β受体阻滞剂可以通过减慢心率,降低体循环血压和减弱心肌收缩力来减少心肌耗氧量,对改善缺血区的氧供需失衡,缩小心肌梗死面积,降低急性期病死率有肯定的疗效。在无禁忌证的情况下应及早规范使用,用药时应密切观察患者情况,使用剂量应个体化。对于心肌梗死存活患者的长期治疗则建议:(1)除低危患者外,所有无β受体阻滞剂禁忌证患者,应在发病后数天内开始治疗,并长期服用;(2)非ST段抬高的心肌梗死存活者及中重度左心室衰竭或其他β受体阻滞剂相对禁忌证者,可在密切监测下使用。而作为一般的二级预防措施应优选β受体阻滞剂,以达到降低死亡率的作用。2007年中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》明确指出:慢性稳定型心绞痛治疗的目的在于预防心肌梗死和猝死,改善生存;减轻症状和缺血发作,改善生活质量。只要无禁忌证,β受体阻滞剂应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物;同时β受体阻滞剂能降低心肌梗死后稳定型心绞痛患者死亡和再梗死的风险。β受体阻滞剂与钙拮抗剂对比试验的荟萃分析显示,在缓解心绞痛症状方面,β受体阻滞剂更有效。同时指南推荐使用无内在拟交感活性,具有选择性的β1受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔及阿替洛尔。β受体阻滞剂的使用剂量也应个体化,从较小剂量开始,逐级增加剂量,以达到缓解患者症状的目的,心率≥50次/min为宜。5受体阻滞剂的使用和用药要点动脉粥样硬化是长期逐渐形成的全身性疾病,必须运用正确的治疗方法,