大容量小容量注射剂改造设计方案初稿

**基地大容量、小容量注射剂车间设备设施改造方案意见（初稿）目录TOC\o"1-5"\h\z\u一、大容量注射剂生产线 21.1现车间工艺技术状况 21.2产品工艺适应性分析 21.3剂型核心操作的GMP98版与对比分析 21.4改造方案（两个方案） 31.4.1方案一（全部改造为最后灭菌制剂车间）： 31.4..1.1生产工艺流程： 31.4.1.2重要改造项目 31.4.1.3重要费用概算： 41.4.2方案二（一种最后灭菌和一种非最后灭菌车间） 41.4.2.1最后灭菌车间的改造意见 41.4.2.2非最后灭菌车间的改造意见 41.4.2.2.1生产工艺流程： 51.4.2.2.2重要改造项目 51.4.2.2.3方案二费用概算 6二、小容量注射剂生产线 62.1现车间工艺技术状况 62.2产品工艺适应性分析 72.3剂型核心操作的GMP98版与对比分析 72.4改造方案意见（两个方案） 72.4.1方案一（原基础上改造）： 72.4.1.1有关状况阐明 72.4.1.2重要改造项目 82.4.2方案二（更新改造）： 92.4.3改造费用概算 9三、有关状况的补充阐明 9国家新版GMP对无菌制剂的生产环境、硬件设施、软件管理都有了较高的规定，规定中对无菌制剂规定底之前通过新版GMP认证，我们现有小容量注射剂车间及大容量注射剂两个车间均属于无菌制剂，现有车间在工艺布局、空调系统、核心操作的净化级别、设备技术等方面与新版GMP规定存在很大的差距，因此车间适时的进行有关系统设备设施的技术改造已是刻不容缓。现就有关生产线现状及改造意见分析以下：一、大容量注射剂生产线1.1现车间工艺技术状况我公司现有两个大容量注射剂车间6月获得国家药品监督管理局GMP（98版）证书，两条生产线工艺、技术、设备设施相似。现车间工艺布局及设备设施满足GMP98版对该剂型的规定。核心操作区域的净化级别根据工艺需要分别为十万级、万级、万级背下的局部百级（静态），由一空调机组系统提供空气净化确保；重要生产设备诸如洗瓶机、灌装机、轧盖机、灭菌柜等满足GMP98版规定及注册工艺原则；浓配稀配系统运行可靠；但与新版GMP规定仍存在较大的差距。1.2产品工艺适应性分析现在公司拥有大容量注射剂品种规格产品15个，同意注册的灭菌工艺除阿奇霉素葡萄糖注射液为105℃/30min外，其它灭菌温度在115℃1.3剂型核心操作的GMP98版与对比分析序号核心项目GMP（1998版）GMP（）最后灭菌产品非最后灭菌产品1核心操作区域的净化级别十万级、万级、万级背下的局部百级A/C、C、DA/B、B、C、D2玻瓶最后解决万级区域未规定灭菌进行灭菌除热源解决3胶塞解决万级区域未规定灭菌应当进行灭菌解决，密闭B转存，非密闭A/B4铝盖解决未规定灭菌灭菌解决，密闭转运5灌装百级层流下进行隔离，A/C条件下进行隔离，A/B条件下进行6加塞手工加塞，万级区机械加塞，A/C条件下机械加塞，且处在A/B下7轧盖十万级下进行D级A/D8配料系统浓配十万级、稀配万级浓配D级、稀配C级浓配D级、稀配C级，除菌过滤9产品灭菌系统10版提出温度控制与监测或统计的探头应当单设；10工衣、接触器具C级最后清洗后的解决清洁解决在C，需灭菌且密闭B级转存；阐明98版级别为静态测试成果；静态动态均应当符合规定，并核心操作过程应有动态在线监测系统。由于新版GMP对于最后灭菌产品和非最后灭菌产品的生产环境以及无菌确保值实现办法的不同，从而造成其生产工艺、设备、设施有着很大差别。非最后灭菌产品应当采用无菌操作实现产品的无菌规定（流通蒸汽灭菌仅作为无菌的辅助手段）；最后灭菌产品则重要采用最后热压灭菌的方式来实现产品的无菌规定。1.4改造方案（两个方案）结合产品类别及将来发展状况，提出大容量注射剂改造方案二个，即①将两个车间改造成符合新版GMP规定的最后灭菌的无菌制剂车间，该方案下列简称“全部改造为最后灭菌制剂车间”。临时不考虑仅有一种品种的非最后灭菌大容量注射剂阿奇霉素葡萄糖注射液的生产（该产品可做技术转让或后续新建车间等）；②将大容量注射剂任一车间改造为可最后灭大容量注射剂车间，另一车间改造为非最后灭菌大容量注射剂车间，重要用于阿奇霉素葡萄糖注射液及对应当类产品的生产。该方案下列简称“一最后灭菌和一非最后灭菌车间”。现结合工艺及有关系统分述以下：注：基于现在车间空间因素（同一车间不可能容纳两个互相独立的生产线），同时考虑到在一种操作间内布置两台设备可能存在的污染和交叉污染风险，故本方案仍按一种车间一条生产线设立。1.4.1方案一（全部改造为最后灭菌制剂车间）：1.4..1.1生产工艺流程：药液配制→过滤→灌装→加塞→轧盖→灭菌→灯检→包装洗瓶胶塞漂洗1.4.1.2重要改造项目序号项目改造意见阐明1工艺布局1、总体保持不变，局部变动：将现翻塞间改为轧盖间，原轧盖间移出干净区；原药液回收间、胶塞普通区进入通道均划出干净区，减少干净区面积，增加单位房间送风量；2、将现在的物料通过传递窗进入改为互锁门，方便大宗物料进入；3、将现车间多次改造的闲置房间移出干净区域，确保总送风量；4、设立废弃物专用出口；1、合理干净区空间，便于清洁，减少污染机会2、适宜增加单位送风量2空气净化系统1、加装故障报警装置；2、增加A级在线悬浮粒子（风速、压差）动态监测设施；3、增加人、物流气锁装置；经质量部监测换气次数可满足规定3设备灌装机A/C级区域加装隔离罩；加塞机新增；安装于灌装机后，并与灌装机联动，A级保护；胶塞清洗机新增，或者对现有漂洗设备进行改造；灭菌柜对现有PSM灭菌柜进行改造，或新购替代现有的灭菌柜；现有4台轧盖机缩短传输带，使其仅在干净区域运行；4设施1、将干净区内封闭式水槽、水池改造为开放式，方便清洁；2、将现在的气泡点用气体引入使用点，实现在线检测；3、称量操作台改造；4、环氧自流平地面局部维修；5配料系统1、将灌装送液管道移入干净区内；2、高位槽加装清洗球（方便在线清洗）；3、将现有的球阀改为隔阂阀，并消除送、回液管盲管；6注射用水系统清洗间注射用水冷却设施；7压缩空气系统新增；规定为无油压缩空气机，用于满足各无菌车间用净化气体需求；车间共用1.4.1.3重要费用概算：序号重要项目台数费用（万元）备注1灌装加塞输送带上加装隔离罩21002全自动加塞机*2403全自动胶塞清洗机*21004净化妆修*2166CD级1500元/m25注射用水冷却装置210.46产品灭菌柜改造476新购520万元7管道阀门改造2158在线悬浮粒子监测系统240A级9压缩空气机（车间公用）1费用待定10其它50以上累计597.4万元，新购灭菌柜时1041.4万元1.4.2方案二（一种最后灭菌和一种非最后灭菌车间）1.4.2.1最后灭菌车间的改造意见与方案一（全部改造为最后灭菌制剂车间）相似；1.4.2.2非最后灭菌车间的改造意见大容量注射剂改为非最后灭菌生产工艺的改造是本次改造程度最大的项目之一。基本上相称于重置该生产线。该线将适应于集团内或引进的无菌操作大容量制剂生产。1.4.2.2.1生产工艺流程：药液配制→无菌过滤→灌装→加塞→轧盖→辅助灭菌→灯检→包装洗瓶干燥灭菌胶塞洗涤灭菌铝盖灭菌解决1.4.2.2.2重要改造项目序号项目改造意见阐明1工艺卫生及布局1、根据无菌工艺重新布局；2、A：灌装、加塞等；涵盖终端除菌过滤器；轧盖；3、B：作为A级背景、B级更衣（穿衣、脱衣分设）、手消毒缓冲；4、C：稀配、除菌初次过滤、B、C级卫生工具清洗、寄存、胶塞清洗、铝盖清洗、；5、D：浓配、原辅料的暂存、配料称量、D级工作服洗涤、容器具清洗、轧盖、D级卫生工具清洗、寄存、中间产品检查室；6、无菌工衣及器具灭菌设备、胶塞清洗机一侧门开于B级区，一侧位于C；7、不同净化级别区域设立废弃物专用出口；A、B区抹布等清洁工具应经灭菌解决，洗涤位置应综合考虑灭菌柜位置2空气净化系统1、新增B级空气净化系统；；2、加装故障报警装置；3、增加A、B级在线悬浮粒子（风速、压差）动态监测设施；；4、增加人、物流气锁装置；B级设立电子门禁（感应卡式或其它）；从运行成本及气流稳定来讲专设B级空调。3设备洗瓶灭菌机新增；安装于D级区域；灌装机对现设备加装A/B级隔离罩或者新购；建议新购加塞机新增；安装于灌装机后，并与灌装机联动，A/B保护；洗灌加轧联动轧盖机在现设备上加装FFU（背景D）并局部捕尘或者新购；建议新购胶塞清洗机新增（含有清洗、硅化、灭菌功效）；含有AB阀或局部A级保护；全自动型铝盖清洗机新增（含有清洗、灭菌功效）；全自动型灭菌柜对现有PSM灭菌柜进行改造，或新购替代现有的灭菌柜；2台灭菌柜新增；用于工衣、器具灭菌；封口机新增；重要用于袋封无菌工衣、无菌区卫生工具等；气化H2O2器新增；重要用于气化过氧化氢，用于物料的表面消毒；层流车新增；用于B级区物料的转运；物料转运用4设施1、将干净区内封闭式水槽、水池改造为开放式，方便清洁；2、增加消毒剂无菌过滤设施；3、将现在的气泡点用气体引入使用点，方便在线检测；4、称量操作台改造；5、环氧自流平地面局部维修；A级区域覆盖末端除菌滤器5配料系统1、将灌装送液管道移入干净区内；2、高位槽加装清洗球（方便在线清洗）；3、将现有的球阀改为隔阂阀，并消除送、回液管盲管；A级区域覆盖高位槽6注射用水系统AB级清洁用注射用水无菌过滤装置；清洗间注射用水冷却设施；7压缩空气系统新增；规定为无油压缩空气机，用于满足各无菌车间用净化气体需求；1.4.2.2.3方案二费用概算序号重要项目费用（万元）备注非最后最后1灌装加塞输送带上加装隔离罩*50502洗灌封联动生产线400-50070-100瓶/分3全自动加塞机*2020新购4全自动胶塞清洗机*5050新购5全自动铝盖清洗机*50新购6脉动真空灭菌器（用于器具工服灭菌）*30可用小针一台替代7注射用水冷却装置5.25.28产品灭菌柜改造3838新购4台520万9充电层流转运车4010气化过氧化氢器2811呼吸带封口机512管道阀门改造8813净化妆修(C\D)*8383CD级1500元/m214净化妆修（B）*75B级5000元/m215B级空调机组*2016在线悬浮粒子监测系统3020包含AB17压缩空气机（车间公用）费用待定18其它2525以上累计921.2-1021.2299.2灭菌柜按改造价格二、小容量注射剂生产线2.1现车间工艺技术状况现在小容量注射剂生产线按照98版GMP设计，核心操作区域的净化级别根据工艺需要分别为十万级、万级、万级背下的局部百级（静态），由一空调机组系统提供空气净化确保；6月获得国家药品监督管理局GMP（98版）证书。重要生产设备（洗瓶灭菌干燥灌封联动线）为千山制药设备厂家第一台样机，从始终使用到现在，经有关管理人员确认，该设备稳定性较差，洗瓶耗率偏大，灌装收率偏低破损率偏大，零配件很难采购，更换模具时间太长，严重影响了生产；检漏灭菌柜采用流通蒸汽灭菌,当维生素C等热敏产品生产时，灭菌温度分布不均匀造成产品色泽不一，同时灭菌柜容量太小，灭工服设备不符合规定等，工艺及技术条件均不符合新版GMP规定。也不适宜大批量低成本运行。2.2产品工艺适应性分析现在公司拥有小容量注射剂品种规格产品10个，其同意的灭菌工艺为流通蒸汽灭菌，按照新版GMP规定，其核心工序的生产应当符合无菌操作生产有关规定。现在的生产工艺不能满足新版GMP的规定。2.3剂型核心操作的GMP98版与对比分析序号核心项目GMP（1998版）GMP（）1核心操作区域的净化级别十万级、万级、万级背下的局部百级非最后灭菌产品：A/B、B、C、D2安瓿解决应当进行灭菌解决3灌封万级背景百级层流下进行高污染风险操作应在隔离罩下进行，A/B4配料系统浓配十万级、稀配万级浓配D级、稀配C级5工衣、接触器具清洁解决可在D或C，需灭菌且密闭状态下B转移寄存6产品灭菌系统提出温度控制与监测或统计的探头应当单设等阐明98版级别为静态测试成果；静态动态均应当符合规定，并核心操作过程应当做动态在线监测。2.4改造方案意见（两个方案）结合现在重要设备技术性能及改造费用提出以下改造方案：①在现有基础上进行改善；②更新改造，现分述以下：2.4.1方案一（原基础上改造）：2.4.1.1有关状况阐明虽说现有的核心设备存在诸多的问题和局限性，但考虑到现在该剂型产品生产量较少，且通过改造后最后产品的质量仍能处在合格范畴，且在对设备进行充足的维修、维护、改造基础上仍能够满足新版GMP认证的基本规定，不考虑后期运行成本。有关一拖二（即一台洗瓶灭菌机配两台灌封机）问题的商榷：①从设备配套基础上来讲，现有安瓿灭菌设备（在确保有效灭菌除热源时间）满足一台灌封机的需求，不能实现一台灭菌机能确保现有型号两台灌封机同时生产需求；②根据专家王立撰著的有关新版GMP问题解答的意见也是不支持这种做法的；③加入该做法目的如果仅仅是为了缩短模具更换周期长可能对生产的影响的话，那么另外闲置一台设备的存在增加了该区域的清洁难度、增加了对环境可能的污染或影响、该A级区域的持续动态运行也增加运行成本。2.4.1.2重要改造项目基于上述分析，该车间重要改造项目以下：序号项目改造意见阐明1工艺卫生及布局1、根据无菌工艺重新布局；2、A：灌封；涵盖终端除菌过滤器、高位液槽；3、B：作为A级背景、B级更衣（穿衣、脱衣分设）、手消毒缓冲；4、C：稀配、除菌初次过滤、B、C级卫生工具清洗、寄存；C级工器具清洗、寄存；B、C级工作服清洗；5、D：浓配、原辅料的暂存、配料称量、洗瓶灭菌、D工作服洗涤、工器具清洗、D级卫生工具清洗、寄存、中间产品检查室；D级工器具清洗、寄存；6、无菌工衣及器具灭菌设备一侧门开于B级区，一侧位于C；7、不同净化级别区域设立废弃物专用出口；A、B区抹布等清洁工具应经灭菌解决，洗涤位置应综合考虑灭菌柜位置。2空气净化系统1、新增B级空净系统；同时加装故障报警装置；3、增加A、B级在线悬浮粒子（风速、压差）动态监测设施；4、增加人、物流气锁装置；B级设立电子门禁（感应卡式或其它）；从运行成本及气流稳定来讲专设B级空调。3设备洗瓶灭菌机排风口安装防倒灌装置；灌封机对现设备加装A/B级隔离罩、延伸输瓶带将安瓿传出B级，取消现该区域内装盘操作或者新购；建议新购产品灭菌柜新购；（现灭菌柜裁减或者作为非最后灭菌大容量工器具灭菌使用）；封口机新增；重要用于袋封无菌工衣、无菌区卫生工具等；气化H2O2器新增；重要用于气化过氧化氢，用于物料的表面消毒；4设施1、将干净区内封闭式水槽、水池改造为开放式，方便清洁；2、增加消毒剂无菌过滤装置；3、将现在的气泡点用气体引入使用点，方便在线检测；4、称量操作台改造；5、环氧自流平局部维修；5配料系统1、将灌装送液管道移入干净区内；2、高位槽加装清洗球（方便在线清洗）；3、将现有的球阀改为隔阂阀，并消除送、回液管盲管；6注射用水系统AB级清洁用注射用水无菌过滤装置；清洗间注射用水冷却设施；7压缩空气系统新增；规定为无油压缩空气机，用于满足各无菌车间用净化气体需求；几个车间共用2.4.2方案二（更新改造）：经理解，现设备运行稳定性差（维修频率高、配件难于采购）、损耗大（瓶损耗约在20%左右、成品率90%多点）、更换规格品种周期长等，若该剂型产品持续保持生产时，其消耗费用将会很高，出于从运行成本、不停严格的GMP规定考虑，建议对该条生产线重要设备重新购置。改造基本涉及下列几个方面：2.4.2.1重新购置符合新版对设备规定并满足实际生产需求的设备（重要涉及安瓿洗瓶、干燥灭菌、灌封、产品灭菌）；2.4.2.2配液系统设备维持不变，仅对部分管路按照上述方案一进行改造；2.4