小细胞肺癌一线治疗进展

小细胞肺癌一线治疗进展

1小细胞肺癌的预后肺癌是一种高度恶性的肿瘤。死亡率是几例肿瘤中的首要症状，发病率逐年增加。近年来，随着吸烟教育的增多和普及，发病率下降。据美国CDC统计,2005年美国约有172570例新发肺癌患者,其中男性约93010人,女性79560人,均占年新增肿瘤疾病的第2位(第1位:男性为前列腺癌;女性为乳腺癌),当年美国癌症死亡病例中为肺癌的男性占到31%,女性亦有27%。WHO2000年报告全世界范围死于肺癌人数占恶性肿瘤死亡的19%,居恶性肿瘤死因的首位。而我国近20年肺癌发病率以每年11%的速度递增,总患病率已占到男性恶性肿瘤的首位,目前每年新发肺癌人数已达21万人之多。在这样的严峻现实背后,令人欣慰的是美国首度出现了男性肺癌发病率的下降及女性发病率的持平。除了肺癌总发病率的减少,小细胞肺癌所占构成比已由20%下降到13%。这种统计学的减少可能与吸烟行为模式改变造成SCLC发病数量确实减少有关,也可能与病理学定义的改变(排除了原有的具神经内分泌性质NSCLC部分)有一定关系。肺癌的发病是个复杂的多因过程,遗传因素和环境因素都起着相当重要的作用。目前吸烟是公认的诱发肺癌的最重要危险因素,而小细胞肺癌(SCLC)即是与吸烟相关性最强的一种肺癌类型,仅有1%的小细胞肺癌患者不吸烟。强制戒烟和宣传教育对于改善大众的吸烟行为、降低肺癌尤其是小细胞肺癌发病率确有一定的帮助,但目前对于已被诊断小细胞肺癌的患者,最迫切需要的还是有效的治疗手段。小细胞肺癌生长迅速,侵袭性极高,如果不对其病情进行及时有效的干涉,患者将在几个月内死亡。由于小细胞肺癌具有生长分数高、倍增时间短的特点,往往在诊断该病的时候就已有远处转移。小细胞肺癌的肿瘤细胞对化疗和放疗都非常敏感,但几十年来对设计的多种治疗方案进行的临床试验并没能找到彻底治愈小细胞肺癌(SCLC)的有效方法,多数患者在一线治疗后仍会复发或转移。因此小细胞肺癌患者取得长期生存希望非常渺茫。对于病变范围局限于一侧胸腔、或者可被包括在一个放疗照射野中的情况,定义为局限期小细胞肺癌(LD-SCLC),约占所有小细胞肺癌病例的30%～40%,这部分患者中位生存时间为10～16个月,5年生存率仅为18%。对于那些病变范围超过上述指标的情况,定义为广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC),这部分患者的中位生存时间仅有6～12个月,5年存活率不足2%。Albain等根据SWOG(美国西南肿瘤协作组)的患者数据库进行Cox多元分析,显示对于局限期小细胞肺癌患者,预后好的因素包括一般状况好、女性、70岁以下、白种人及血浆乳酸脱氢酶(LDH)水平正常。而广泛期小细胞肺癌的良好预后指标则有:乳酸脱氢酶正常、足量联合方案化疗史及单发转移灶。小细胞肺癌的组织病理学特点与其他类型的肺癌相比,小细胞肺癌的组织细胞学表现较为独特,常呈神经内分泌增生样改变。小细胞肺癌的肿瘤细胞核浆比极高,胞浆稀少,核染色质呈细颗粒状。另外常见到肿瘤病灶因生长迅速,被周围的纤维上皮基质分隔形成巢样。由于病理压片处理时可能造成的人工伪像或者病灶的广泛坏死,有时难以从普通切片上明确诊断小细胞肺癌,这时可以通过特殊染色鉴别。小细胞肺癌为上皮来源,角蛋白染色呈阳性,其他特殊染色可以发现有神经内分泌颗粒,这些在识别这种恶性肿瘤中十分重要。小细胞肺癌的肺外表现非常突出,常伴随有副肿瘤综合征,如抗利尿激素分泌不合适综合征、低钠血症、以及Lambert-Eaton综合征等等。组织学染色可以发现小细胞肺癌产生的这些具有神经内分泌活性物质或者找到引起副肿瘤综合症的相关抗体。1治疗2.1pet的应用由于小细胞肺癌具有快速播散的恶性行为模式,往往在诊断小细胞肺癌时已有远处脏器转移,因此手术不作为治疗小细胞肺癌的常规选择。但手术对某些小细胞肺癌患者确有益处。临床医师应慎重考虑手术,术前应该仔细全面评估疾病进展的程度,包括肿瘤病灶本身、淋巴结、转移病灶、患者的一般情况等,这时综合TNM分期要比美国退伍军人协会的LD/ED分期更有意义。VA的LD/ED分期使用比较方便,要准确地进行小细胞肺癌的TNM分期非常困难。从CT扫描上判断纵隔淋巴结有无转移是极为主观的、极不准确的。有的医院应用纵隔镜检查帮助进行肺癌分期,但这项检查手段假阴性率高达19%-33%。最近几项小样本研究发现PET(正电子发射断层扫描技术)用于小细胞肺癌准确分期非常有价值。多数患者PET显像与常规的影像学结论一致,PET+CT检查可以进一步提高小细胞肺癌分期的准确度。目前仍需增加PET评估病例样本数量,进行临床/病理分期对比,进一步确认PET应用于小细胞肺癌TNM分期的价值和推广前景。经验已证明有一些小细胞肺癌患者能够从手术获益,因此制定明确的小细胞肺癌手术指征非常重要。Dusment和Goldstraw已较具体地列出了小细胞肺癌病例选择手术治疗的适应证,即那些:①病变局限单个/单侧肺叶;②一般情况较好;③无系统功能受损表现;④PET/CT——代谢/影像改变一致的小细胞肺癌患者能够从手术比化疗受益更多。由于小细胞肺癌病例容易存在选择性偏倚、难以准确分期、不能进行匹配对照,目前缺少评价小细胞肺癌肺叶切除手术疗效的相关报道。但对于真正小细胞肺癌早期(TNMⅠA和ⅠB)的患者,手术应该是最佳的治愈手段。虽然目前尚无循证医学证据支持,但我们还是建议早期患者选择手术切除病变的肺叶,再联合术后正规化疗的方案。TNMⅡ期患者术前可靠的淋巴结分期比较困难,TNMⅡa对应局限期(LD-SCLC),TNMⅡb则为广泛期(ED-SCLC),临床分期与手术病理分期可能存在一定的差异,但手术切除病变组织、明确分期、联合术后化疗对这些预后尚可的患者是可行的选择。TNMⅢ期患者不建议进行手术治疗,由于术前分期检查手段不够准确,很多真正的Ⅲ期患者纵隔镜检查阴性,临床诊断为Ⅱ期,在手术打开直视胸腔、手术切除肺叶、完成淋巴结清扫后病理才确诊为Ⅲ期。这种情况下,术后联合应用EP方案(铂类+依托泊甙)化疗和放疗应该是最为稳妥的选择,这个建议也还需前瞻性的临床试验结果来进一步验证。TNMⅣ期的小细胞肺癌患者必要时也需行手术,手术目的旨在缓解症状、支撑气道及减轻瘤负荷。2.2放疗的有效性近20年对局限期小细胞肺癌的治疗研究从未中断,但临床研究的精力和重点已大多转向放化疗方案整合模式的设计。多年的临床实践已经证实,对于局限期小细胞肺癌患者化疗联合胸腔放疗(TRT)可能比单纯化疗有更好的生存获益。目前已有临床试验正在试图找出进行胸腔放疗最合适的时机和超分割放疗的具体方案。2007年ASCO会议上报道一项对13个前瞻、随机临床研究的荟萃分析表明,单独化疗组和放化疗结合组之间存在显著的生存差异,在3年生存率上放化疗结合组要多获益5%。有多项临床试验旨在研究开始放疗的合适时间点,以期获得最佳的局部病灶控制和远期生存。美国现已将同步放化疗作为局限期小细胞肺癌的标准治疗方案,但多数欧洲指南仍然接受经典的序贯放化疗方案。一项大型荟萃分析正在根据Cochrane协作指南,检验所有进行过相关随机对照临床研究,进行各方面的汇总和比较,希望能从中找到治疗局限期小细胞肺癌的最佳放疗开始点。其中7项设计较好的研究认为,不同的胸腔放疗方案(TRT)不能显著改变2年以及5年的整体生存率。另有1项研究显示在化疗开始后的30天内进行放疗的5年生存率要显著高于30天后的那些人群,并且如果患者从化疗开始第1天(CT-d1)到放疗结束(TRT-dend)时程不超过30天的话,预后又会显著提高。该研究者将这种现象解释为,化疗与放疗之间的时间间隔越长,残余肿瘤组织发生耐药突变克隆株的生长概率就越大,化疗对放疗的增敏作用就会越差。患者能否按标准化疗剂量方案完成全部化疗周期是患者取得化疗最大收益的先决条件。绝大部分研究都认为不论施行哪种联合放化疗方案,用足够量EP化疗那些患者的5年生存率要比减量者高出5%～10%。一些Ⅲ期随机临床试验结果确立了超分割放疗方案在治疗局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)中的重要地位。Turrisi等进行的大样本研究发现,对于均接受4个周期EP化疗方案(顺铂+依托泊甙)的局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)患者,超分割放疗组(45Gy×2/d+PE)的5年生存率高出普通放疗组(45Gy×1/d+PE)10%,中位生存时间分别为23个月及19个月(P=0.04)。随访EP方案联合每日两次超分割放疗的患者,1年生存率为47%,5年生存率为26%,但超分割放疗组发生Ⅲ级放射性食管炎的机率也明显上升(P<0.001)。NCCTG(美国癌症治疗小组北方中心)报告的Ⅲ期临床试验显示超分割放疗方案是否优于传统放疗方案进行了研究,没有得到类似Turrisi的阳性结果。但在这项研究中开始放疗的时间均安排在了四个化疗周期之后,并且在超分割放疗组的治疗过程中设定了两周的治疗空白期,而常规放疗组患者则设定为无间歇连续治疗。这两点区别也许就是造成NCCTG临床试验未能得到阳性结果的重要原因,因此我们尚不能依据此项试验的结果断定超分割放疗方案对LD-SCLC无增益。欧洲因为这种“超分割”会给患者和放疗科带来较多不便,放射性食管炎的并发症比例明显增加,未将其列入标准方案。由于上一方案存在着每日放疗总剂量的差异,故若加大每日1次性放疗剂量,使得其日总量与每日2次的日总量相同时,两组是否会出现生存差异?目前对此方面的研究正在进行之中。不同胸腔放疗方案除有超分割和传统方案的频次差异外,还有同步放化疗及序贯放化疗方案的时序差异。Takada等比较了序贯放化疗和同步放化疗对接受EP化疗方案的局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)患者的不同影响,发现同步放化疗组的治疗效果要明显优于序贯放化疗组,前者的中位生存时间是27.2个月,后者则为19.7个月。序贯放化疗组第2年、第3年及第5年生存率分别为35.1%、20.2%、18.3%,同步放化疗组则较高为54.4%、29.8%、23.7%。美国现已将同步放化疗作为局限期小细胞肺癌的标准治疗方案,但多数欧洲指南仍然接受经典的序贯放化疗方案。2.3预防性脑照射对小细胞肺癌患者生存指标的影响对化疗敏感的局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)患者,治疗上更要关注于脑转移的预防,其预防成功与否对整体预后有着决定性的影响。PCI(预防性颅脑照射)的应用是局限期小细胞肺癌的另一重大治疗进展。Auperin等针对预防性脑照射是否能够改善诱导化疗后完全缓解的小细胞肺癌患者的生存指标进行了荟萃分析,发现PCI确实能够做到这一点:接受PCI组患者在3年生存率上获益5.4%,无病生存率也显著增加(相对危险度为0.75),并且3年内发生脑转移的几率要降低25.3%。虽然这项试验的结果强力支持PCI,但考虑到PCI可能导致的晚期副作用——神经认知功能障碍,临床医师往往在应用PCI时顾虑重重。Arriagada等最近进行的一项前瞻性临床试验结果大大减轻了这方面顾虑,因为这项研究结果没有发现预防性脑照射后患者有明确的神经认知功能减退。PCI对广泛期经一线治疗好转的SCLC患者的预后影响的研究结果近期将由EORTC(欧洲肿瘤研究及治疗组织随机化研究)报告。2.4其他临床试验联合化疗方案的应用是小细胞肺癌治疗取得突破性进展的重要里程碑。自联合化疗方案提出以来,多年常用的一线化疗方案即CAV方案,包括环磷酰胺、阿霉素和长春新碱。直到20世纪80年代,临床试验发现EP联合化疗方案的疗效丝毫不逊色于CAV方案,可以作为首次化疗的备选方案。Mascaux等在2000年发表的一篇系统回顾明确证实了EP方案的卓越治疗效果,从而确立了EP方案与CAV方案同等的一线治疗地位。Sundstrom等对局限期小细胞肺癌患者(LD-SCLC)进行的Ⅲ期临床试验对比了EP方案和CEV方案的疗效,其中EP方案具体为:依托泊甙100mg/m2静脉滴注d1+顺铂75mg/m2静脉滴注d1+依托泊试200mg/m2口服d2-4X5个周期;CEV方案具体为:表柔比星50mg/m2+环磷酰胺1000mg/m2+长春花碱2mg均为静脉滴注d1X5个周期。试验结果EP组中位生存时间14.5个月,优于CEV组9.7个月,2年生存率分别为25%及8%,5年生存率分别为10%及3%,几项指标的对比结果强有力地支持EP方案的较高有效性。一项包括了局限期和广泛期小细胞肺癌患者的小规模随机临床试验证实,对于一般状况不好、耐受性较差的患者,可以应用改良EP方案,即用卡铂(300mg/m2d1)替换顺铂,既可降低化疗药物毒副作用又不改变治疗有效性和生存率。Noda等2002年的研究旨在比较应用IP(顺铂+伊立替康)方案与标准EP方案治疗广泛期小细胞肺癌有效率(ED-SCLC),具体方案:顺铂60mg/m2d1伊立替康60mg/m2d1、d8、d15每4周1个周期X4;对照组EP方案:顺铂80mg/m2d1依托泊甙100mg/m2d1～3每3周1个周期X4。由于IP(顺铂+伊立替康)方案组很快就在各项生存指标上较对照组表现出显著的生存优势差异,本临床试验提前结束,IP及EP组有效率分别为84%及64%,中位生存时间12.8个月及9.4个月,无进展生存时间6.9个月及4.8个月。鉴于这篇令人兴奋的报道,Hanna等对未曾接受过化疗的广泛期小细胞肺癌患者(ED-SCLC)进行了类似的临床试验,没有得到类似结果。但Hanna的研究所使用的化疗方案与Noda有所不同,为了提高耐受性、增加给药强度,IP方案调整为顺铂30mg/m2+伊立替康65mg/m2均静脉滴注d1、d8,21天1个周期,EP方案调整为21天一个周期,顺铂60mg/m2静脉滴注d1依托泊甙120mg/m2静脉滴注d1～3。该研究IP及EP组有效率分别为52%及51%,疾病进展中位时间分别为4.1个月及4.6个月,中位生存时间分别为9.3个月及10.2个月,1年生存率分别为35%及36.1%。在化疗副作用方面,IP组骨髓抑制的发生率低于EP组,但腹泻较EP组严重。SWOG(美国西南肿瘤协作组)正在计划进行与JCOG(日本临床肿瘤协作组)化疗方案完全一致的随机临床试验以进一步对比IP方案和EP方案的疗效。德国Hermes等于2007ASCO年会上报道了IRIS临床试验的结果,该研究纳入ED-SCLC患者220名,随机分为IC治疗组及EC治疗组,其中IC组:卡铂AUC=4+伊立替康175mg/m2均静脉滴注d1,21天1个周期X4个周期;EC组:卡铂AUC=4静脉滴注d1+依托泊甙120mg/m2口服d1～5,21天1个周期X4个周期。结果显示中位生存时间分别为255天对214天,1年生存率分别为35%及28%,IC组达CR(完全缓解)者有18人,EC组有7人,副作用没有明显差异。这些研究提示伊立替康+铂类方案有望取代EP方案成为ED-SCLC的一线治疗方案。很多临床研究者都试图通过在标准化疗EP方案基础上加用其他的化疗药物来增加治疗有效率、提高整体生存率。Hoosier肿瘤协作组应用EP+异环磷酰胺的VIP方案与标准EP治疗方案进行了临床有效性的对照研究,VIP方案:顺铂20mg/m2+异环磷酰胺1.2g/m2+依托泊甙75mg/m2均静脉滴注d1～4每3周1个周期X4;EP方案:顺铂20mg/m2+依托泊甙100mg/m2均静脉滴注d1～4每3周一周期X4。EP组中位生存时间为7.3个月,VIP组为9个月(P=0.045)。但这项试验结果尚未被重复性试验所证实,并且三药方案并未明确显示出较双药方案更有效,反而常常会导致化疗副作用严重程度的升级。美国肿瘤和白血病协作B组的Niell等进行以广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)初治患者为样本群体的一项Ⅲ期临床试验,试验组使用泰素+EP的PET方案,同时预防性上用GCSF,对照组使用标准EP化疗方案,这里PET方案具体为:顺铂80mg/m2d1+泰素175mg/m2d1+依托泊甙80mg/m2d1～3均静脉滴注+GCSFd4～18静脉滴注支持,每3周1个周期X6;EP方案具体为:顺铂80mg/m2d1依托泊甙80mg/m2d1～3静脉滴注,每3周1个周期X6。此项试验最终没有得到具有统计学上显著意义的生存指标差异,EP组无复发生存中位时间为5.9个月,PET组为6个月,中位生存时间分别为9.9个月及10.6个月。但在PET组死于化疗副作用相关并发症的几率为6.5%,EP组仅有2.4%。因此,从上述试验结果可以认为PET方案并不能比EP方案令患者额外增加生存受益,反而增加不可耐受的化疗副作用。新型抗代谢药培美曲塞是一种多靶点作用的广谱细胞毒性化疗药,已证实其单药或联合方案可有效治疗肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多种肿瘤。鉴于之前培美曲塞+铂类方案在治疗NSCLC领域取得的成功,新近对ED-SCLC的治疗引入了这一方案,Socinski等进行的Ⅱ期临床试验结果证实培美曲塞+铂类作为一线治疗ED-SCLC安全有效(表1)。2.5强化化疗的临床试验除了需要有针对性地选择化疗方案外,化疗周期数和巩固治疗周期数(治疗期长度)对小细胞肺癌的治疗效果有极为重要的影响。多数临床试验结果并不支持应用巩固化疗,因为巩固化疗并不改善预后,反而增加了毒性反应、降低了患者的生活质量,也会影响到后续治疗的有效性。总结过去20年的临床试验结果认为小细胞肺癌标准化疗最适当的周期数为4～6个周期。有证据表明进行4～6个周期、固定3周间隔的足量化疗是保证最佳治疗效果的基本标准。高龄或一般状况差时往往需要减量化疗来降低不良反应的发生率,但这同时也会影响化疗效果。因此,应及时有效地给予患者血细胞集落刺激因子和/或抗生素等对症支持治疗,以保证患者能够顺利完成足量化疗,最大限度地保证疗效。考虑到单药化疗容易产生耐药性的问题,很多临床试验设计了多药化疗方案,希望能通过多种不同药物的非交叉耐药机制来最大限度的杀灭肿瘤、减少耐药,但均未得到好的试验结果。也希望通过增加给药强度的方法来减少耐药、增加化疗效果,如缩短化疗周期(增加给药密度)以及增大给药剂量。由于造血集落刺激因子的研制和应用,使得临床上能够在强化化疗增加副作用的同时给与有效的对症支持治疗、对抗化疗毒性,因此曾有研究强化化疗的临床试验。Ardizzoni等进行了一项小细胞肺癌初治患者的强化CDE方案临床试验(标准CDE方案:环磷酰胺1000mg/m2+阿霉素45mg/m2+依托泊甙100mg/md1～3每3周1个周期X5;强化CDE方案:环磷酰胺1250mg/m2+阿霉素55mg/md1+依托泊甙125mg/md1-3+GCSF支持5ug/kgd4～13均静脉滴注每2周1个周期X4)。虽然此方案CDE各化疗药物的剂量强度增加了70%,但未得到预期的疗效增加的结果:强化化疗组生存率并未得到改善并且在常规应用GCSF支持的情况下副作用依然非常严重。另一项Ⅲ期临床试验以预后较好的小细胞肺癌患者为研究样本,应用异环磷酰胺+卡铂+依托泊甙方案,并以外周血干细胞进行全血细胞支持治疗,每2周为1个周期的高密度化疗组与4周1个周期的标准组比较,也没有能够得到改善整体生存的阳性结果。有关强化化疗有效性的系统回顾总结了20个临床试验的结果,其中强化方案包括了增加周期数、增加每周期中的化疗药物剂量以及缩短化疗间隔,标准剂量组的中位生存时间的中位数为9.8个月,而强化组为11.5个月,但是强化化疗并不能增加2年生存率。总结上述这些研究的结果表明,改善小细胞肺癌的治疗效果及预后仍是目前的热点。2.6选择治疗方案的依据局限期小细胞肺癌患者(LD-SCLC)对诱导化疗非常敏感,但大多数患者都难以避免疾病进展、复发暨需要应用二线化疗。具体统计数字显示,70%～80%的局限期小细胞肺癌(表2)和几乎所有的广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)(表3)患者都会出现病情的进展甚至复发,因此迫切需要有效的“挽救性”化疗方案。复发患者的预后很大程度上取决于一线化疗结束到复发的时间间隔:一线化疗结束到复发时间间隔超过3个月的,称为“敏感复发”,短于3个月的,称为“难治复发”,敏感复发患者的预后要显著优于难治复发或化疗无效(化疗过程中病情进展)的那些患者。鉴于敏感复发和难治复发从二线化疗获益的不同,临床上依据复发类型指导化疗方案的选择,即敏感复发可以再次应用既往的一线治疗方案,难治复发则需要考虑上用二线化疗方案及其他治疗手段。拓扑替康是一种拓扑异构酶抑制剂,vonPawel等比较了拓扑替康(1.5mg/m2静脉滴注d1～5,21天1个周期)和CAV方案(环磷酰胺1000mg/m2+阿霉素45mg/m2+长春新碱2mg静脉滴注d1,21天一周期),证实拓扑替康与CAV方案在有效率和中位生存时间尚无明显差异,并且拓扑替康单药治疗在改善症状方面要优于CAV方案。基于此项关键的Ⅲ期临床试验结果,拓扑替康得以通过美国FDA(食品药品管理局)认证,是目前惟一被批准用于SCLC复发患者的二线化疗药物。一项临床Ⅱ期试验证实拓扑替康口服剂型的有效性与静脉剂型基本一致(2.3mg/m口服×5天,21天1个周期;1.5mg/m静脉滴注×5天,21天1个周期)。虽然口服剂型非常方便,但目前尚未通过FDA认证,因此仅限用于临床试验。某些二线单药化疗方案的临床Ⅱ期试验结果显示对小细胞肺癌有一定的疗效,但并不能超越经典的EP方案(表4)。2.7抗血管生成药物近十年小细胞肺癌的疗效达到一平台后,未能再取得重大进展。随着对SCLC肿瘤细胞内关键分子变化等方面的研究进展及多种新生物制剂的不断出现,SCLC仍旧是进行各种化疗方案最有效的“试验田”。近年的生物靶向治疗有可能为提高小细胞肺癌的疗效提供更广阔的可能空间。目前已有多项临床试验致力于研究那些可能干扰小细胞肺癌生物信号传导通路的小分子物质,以期改变本疾病的进程(表5)。其中包括蛋白酶抑制剂(PI)硼替唑咪、抗血管生成药沙利度胺和贝伐单抗,给人以无限期望的还有多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。有一些靶向治疗在小样本的试验中显示出极大的治疗优越性,其确切疗效有待被进一步的大样本研究证实。鉴于目前抗血管生成药物在其他多种肿瘤上的有效性,肿瘤专家们希望SCLC患者也能从中受益。以沙利度胺为研究对象,法国联邦国家中心肿瘤协作组进行了一项随机双盲对照研究,研究样本为92例经过2个周期的70岁以下、PS评分好(>2)的广泛期患者,将其随即分为沙利度胺治疗组和安慰剂组。其结果显示沙利度胺治疗组整体生存时间11.7个月,明显高于安慰剂组的8.7个月。近期一项英国大规模的沙利度胺治疗SCLC研究已经结束并进入统计阶段,相信也会给我们带来肯定的答案和新的希望。其他抗血管生成药,包括直接针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体贝伐单抗,以及针对多代谢途径酪氨酸激酶抑制剂(TKI)ZD6476和BAY43-9006正在进行的Ⅱ期临床研究,Wakelee和Kelly对近年开展的所有小细胞肺癌生物靶向治疗的临床试验进行了详细地回顾和比较(表6),其中大部分药物已经完成了临床Ⅱ期甚至临床Ⅲ期试验,某些药物治疗效果肯定,这些结果确实带来不少惊喜,并有望作为未来部分SCLC患者的一线治疗药物。320c-传统靶向治疗sclc的有效性SCLC患者多数为烟龄长、吸烟量大的老年人,常合并心血管方面的问题。在明确诊断时已有2/3以上的患者为广泛期。这些状态都不能为化疗提供一个很好的基础状态。人们曾经预期喜树碱及其衍生物和紫杉醇类可以超越EP方案,但结果是它们的生存数据还是在EP方案面前败下阵来,这次失败可能是小细胞肺癌治疗发展史上最令人意想不到的一次失败。同样在其他对化疗高度敏感肿瘤中亦不乏小细胞肺癌这样治疗方案“老生常谈”的情况,如生殖细胞瘤和NHL(非霍奇金淋巴瘤)目前的治疗金标准依旧是二十余年前经典的PEB方案(顺铂+依托泊甙+博莱霉素)和CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)。但比起前两者,小细胞肺癌的特别尴尬之处在于,其治疗反应率与治愈率并不一致,因此小细胞肺癌更为迫切地需要找到能够保持最初治疗有效率的化疗方案。所有肺癌的发生均