第六章1 实验流行病学

实验流行病学ExperimentalEpidemiology第六章实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法

引言第一节概述第二节设计和实施第三节资料的整理与分析第四节临床试验第五节现场试验和社区试验第六节优缺点和应注意的问题目录第一节概述

定义发展简史特点主要类型一、定义

第一节概述

实验流行病学研究

以人群为研究对象的实验研究

:

又称

流行病学实验（epidemiologicexperiment）干预研究（interventionstudy）第一节概述观察（observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”实验(experiment)

对研究对象有所“介入”或“安排”，并观察其效应的研究观察性流行病学

自然条件下人群中事件分布规律和决定因素实验性流行病学

人为条件下人群中事件分布规律和决定因素第一节概述二、发展简史

实验室：动物研究传染病流行规律走出实验室：人群实验理论和方法的成熟第一节概述随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群第一节概述结局+结局－三、基本特点基本特点前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组第一节概述四、主要类型临床试验（clinicaltrials)based-patients现场实验(fieldtrials)

based-population社区实验(communitytrials)based-community第一节概述第二节设计和实施

明确研究目的确定研究和设计类型选择研究现场选择研究对象确定干预措施确定样本量随机化分组包括14个基本内容确定对照的方式盲法的应用确定实验观察期限选定结局变量及其测量方法确定基线数据，建立监测系统对象的随访和资料收集确定统计分析方法

选择实验现场

人口相对稳定，流动性小，有足够数量预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等领导重视，群众愿意接受第二节设计与实施

选择研究对象对干预措施有效研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高容易随访的人群干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验第二节设计与实施

样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（α）错误出现的概率第II型（β）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量第二节设计与实施

样本量计算N：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率α水平相应的标准正态差试验组发生率为1-β水平相应的标准正态差（p1+p2）/2第二节设计与实施

非连续变量样本量

连续变量样本量公式适用于N≥30时估计的标准差两组连续变量均值之差α水平相应的标准正态差为1-β水平相应的标准正态差第二节设计与实施

简单随机化法(simplerandomization)

分层随机法(stratifiedrandomization)

整群随机法(clusterrandomization)

随机化分组第二节设计与实施第二节设计与实施简单随机分组方法抛硬币抽签摸球掷骰子查随机数字表

简单随机化法

分层随机法第二节设计与实施

例如一项研究慢性心房纤颤复率后用抗心率失常药物维持治疗效果的临床试验，鉴于病人的预后与病因、心脏大小、病程长短有关，病因：分为风湿性心脏病与非风湿性心脏病两层；心脏大小：分为心胸比例≥0.5和＜0.5两层；病程：分为心房纤颤≥6个月和＜6个月两层。第二节设计与实施研究对象风湿性心脏病非风湿性心脏病心胸≥0.5心胸＜0.5病程≥6个月病程＜6个月病程≥6个月病程＜6个月心胸≥0.5心胸＜0.5病程≥6个月病程＜6个月病程≥6个月病程＜6个月A组B组慢性心房纤颤患者分层随机分组示意图

设立对照原因不能预知的结局疾病自然史霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响方式标准方法对照安慰剂对照自身对照交叉对照

第二节设计与实施1.不能预知的结局(unpredictableoutcome)

人类生物学因素又称为自身的因素，它包括：①一般人口学特征，如年龄、性别、种族等；②人体的免疫状态；③人体的遗传因素；④精神心理状态等。2.疾病自然史：原因3．霍桑效应(Hawthorneeffect)当研究对象知道研究工作的内容，常常会改变他们的行为。这一名称来源于Whintehead等人在Ilinois州霍桑西方发电厂的研究工作报告。在医疗实际中有时会出现这种现象，即某些研究对象因为坚信有名望的医生和医疗单位而产生的一种心理和生理效应，对干预措施产生正面效应。当然，有时也可能因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。4．安慰剂效应(placeboeffect)

当研究对象使用安慰剂后，虽然没有真正的药理作用，但由于心理暗示作用会使机体产生一些积极的心理和生理反应，可以有利于疾病症状的缓解，称为安慰剂效应。

止痒剂与安慰剂和空白对照的疗效研究分组试验药物瘙痒得分Cyproheptadine28Trimeprazine35安慰剂30空白505．潜在的未知因素的影响人类的认识是无止境的，获得的知识总有局限性，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。

标准方法对照安慰剂对照自身对照交叉对照方式研究对象A组干预组

B组对照组第一阶段第二阶段总结交叉对照B组干预组

A组对照组盲法的应用

单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况第二节设计与实施盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√第二节设计与实施第三节资料的整理与分析

资料的整理资料的分析评价实验效应的主要指标一、资料整理

整理资料是依据研究目的和设计对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并进一步录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析第三节资料的整理与分析

注意事项不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下对象的资料分析

不合格、不依从、失访意向性（ITT）分析遵循研究方案（PP）分析

第三节资料的整理与分析1.不合格研究对象的入选和排除条件：为保证研究结果的真实性和减少失访，临床试验对研究对象要有一定的入选条件和排除条件。例如，一项晚期结肠癌的化疗临床试验入选条件有：经组织病理学证实的结肠癌或直肠癌；已不适合外科手术；肿块能用物理的方法或X线测量其大小；未曾用过化疗；无严重的营养缺乏、恶心、呕吐，预期寿命不少于3个月；白血球计数、血小板计数、血红蛋白、肌酸正常；获得病人接受试验的同意书。上述条件有诊断标准、医德规定、化疗的适用条件和疗效判断的考虑。排除条件：

患者具有某种或某些合并症年龄过大病情过重预期寿命过短等如观察口服药物的效果，腹泻病人就不宜做受试对象。2.不依从依从性是指研究对象执行遵守实验所规定要求的程度。不依从(noncompliance)

是指研究对象未遵从实验所规定要求，未接受或部分接受了研究给予的措施。（1）不依从的表现有以下几种：研究对象中途退出试验组或对照组；研究对象中途退出试验组或对照组后改换了试验未涉及的其他措施；对照组成员不遵守对照规程而私下接受了试验组的干预措施；试验组成员不遵守对照规程而私下接受了对照组的干预措施；研究对象虽未退出试验，但未按时、按量接受措施。（2）研究对象不依从的原因：试验或对照措施副作用明显，患者不能耐受；研究对象症状轻微；因经济和社会的原因而不能接受系统的治疗；疗程太长难以坚持；医务人员服务态度欠佳或技术水平较低，使患者不满或失去信任；就诊手续繁杂；研究对象的情况发生改变，如病情加重等。表6-2随机对照干预试验实际依从和分组A治疗B治疗实际依从情况未完成A治疗或改为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗资料整理后分组①②③④（3）意向性（ITT）分析

比较①组+②组与③组+④组，反映原来实验意向干预的效果，如A干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。（4）遵循研究方案（PP）分析

比较②组与③组，不分析①组和④组，只对实验依从人员进行分析，反映试验药物的生物效应，但由于剔除了不依从者，可能高估干预的效果。（5）接受干预措施分析

比较①组＋③组和②组＋④组。它是对接受了实际干预措施者进行分析，但因为比较的对象非随机化分组，可能存在选择偏倚。3.失访（losstofollow-up）

研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。一般要求失访率不超过10%。二、资料的分析

统计描述统计推断临床和公共卫生意义分析第三节资料的整理与分析三、评价实验效应的主要指标定量指标定性指标较高真实性和可靠性的测定方法易于观察测量易为受试者所接受。

选择原则第三节资料的整理与分析有效率痊愈率病死率不良事件发生率

常用指标绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）生存率保护率保护指数发病率抗体阳性率

事件发生率第三节资料的整理与分析第四节临床试验

主要用途

临床试验设计的基本原则

临床试验的基本设计类型

设计和实施中应注意的问题

研究实例

临床试验

定义是以病人为研究单位，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法第四节临床试验施加药物或治疗因素病人随机分组Clinicaltrial第四节临床试验疗效或不良反应疗效或不良反应实验组对照组比较实验组与对照组的效应的差异一、临床试验的主要用途

疗效评价诊断试验评价筛检研究预后研究病因研究第四节临床试验国际上关于新临床试验的分期

Ⅰ期临床药理学毒理学研究Ⅱ期疗效的初步临床研究Ⅲ期全面的疗效评价Ⅳ期销售后的监测第四节临床试验二、设计的基本原则随机(randomization)对照（control）重复(replication)盲法(blinding)多中心(multicentre)医学伦理（ethics）第四节临床试验三、基本设计类型

平行设计交叉设计析因设计序贯设计第四节临床试验

平行设计随机对照试验

（randomizedcontrolledtrial,RCT）

试验药物或措施试验组疗效研究对象随机分组对照组疗效对照药物或措施第四节临床试验

交叉设计时间方向组1组2组1组2洗脱期第四节临床试验

析因设计

≥2个研究因素，分析交互作用

交互作用当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。

第四节临床试验解决的问题两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上处理因素之间有交互作用？第四节临床试验

例如

拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。

研究分为四组

①一般疗法（A药和B药均不用）

②一般疗法+A药（用A不用B）

③

一般疗法+B药（用B不用A）

④

一般疗法+A药+B药（AB均用）第四节临床试验序贯设计

前述各种设计方法属固定样本的试验序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝H0的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。第四节临床试验序贯试验10987

6

5

4

3

2

1

012345678910第四节临床试验四、设计和实施中应注意的问题临床依从性临床不一致性安慰剂效应向均数回归沾染和干扰不良事件观察、记录、分析第四节临床试验五、研究实例

例1：国产与进口奥曲肽治疗肝硬化食管胃底静脉曲张出血的多中心随机双盲临床研究(原载：奥曲肽协作组．中华消化杂志2005；25(8)：492—493)。

第四节临床试验肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血占上消化道出血病因第2位，是肝硬化患者的主要死亡原因。生长抑素及其类似物已被广泛用于治疗肝硬化食管胃底静脉曲张出血，并已取得较为满意的效果。为此，将国产生长抑素类似物奥曲肽与进口奥曲肽(善宁)进行对照，评价注射用国产奥曲肽治疗肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张出血的疗效和安全性。第四节临床试验1．目的

入选标准：①年龄18岁一65岁；②有肝硬化门静脉高压病史，人选前24h内有呕血或黑便，并经胃镜证实为食管胃底静脉曲张出血；③近2周内未使用过降门脉压药物及其他影响本品疗效观察的药物；④符合伦理要求，患者和(或)家属签署知情同意书。第四节临床试验2．研究对象排除标准：①其他原因引起的上消化道出血(包括非肝硬化门静脉高压所致的食管胃底静脉曲张出血)；②肝功能衰竭、肝昏迷者；③接受硬化剂、套扎或三腔管压迫止血治疗者；④出血性疾病患者；⑤有其他可能会影响疗效观察的伴发疾病或并发症；⑥已知对本品或对照品过敏者等。第四节临床试验剔除标准：用药过程中出现过敏反应或严重不良事件者病情出现恶化不愿继续进行临床试验者研究期间未按规定方案用药未完成疗程或资料不全者研究期间同时应用研究方案规定以外的影响疗效观察药物者。第四节临床试验拟入组144例患者，实验组和对照组各为72例，由三家医院完成。采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照设计。两组患者治疗前在症状、呕血、黑便次数、肝肾功能等方面情况相似(p＞0．05)，两组间特征具可比性。第四节临床试验3．分组和试验方法试验药为国产注射用醋酸奥曲肽(冻干粉针)空白对照药为注射用醋酸奥曲肽赋型剂(冻干粉针)，对照药的空白对照药品成分为注射用水，均由长春金赛药业有限责任公司提供。阳性对照药为进口奥曲肽注射液，为瑞士诺华制药有限公司产品，规格为100g／支(1m1／支)。第四节临床试验4．研究药品第l天将国产奥曲肽和(或)进口奥曲肽1.2mg和空白对照药溶于适量生理盐水中，经输液泵控制速度，以50μg／h连续静脉滴注24h；第2天以同样方法给药24h，并于停药后24h内观察疗效。治疗中患者应严格禁食，但可予以输液和输血，以维持血容量稳定和对症处理。禁止合并使用其他降门脉压力药物。第四节临床试验5．给药方法治疗前观察指标包括：既往病史、症状和生命体征血、尿、便常规检查大便隐血试验呕吐物隐血试验肝功能、肾功能、电解质和血糖治疗前24h内行胃镜检查第四节临床试验6．观察项目治疗时观察疗效指标包括：记录呕血量、次数、颜色、黑便量、次数、颜色或再次出血情况；给药前、给药后l、2、4、8、12、24、36、48h、停药后24h测定心率和血压；给药后24、48h、停药后24h查血常规、大便隐血试验。停药后24h查尿常规、粪常规、肝肾功能、电解质、血糖。观察可能出现的不良反应，包括不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度、处理方法，以客观评价其安全性。如用药后有不良事件出现，需于停药后继续随访并观察至其转归。第四节临床试验6．观察项目显效：用药后呕血停止≥24h，并持续至疗效判断时点，生命体征平稳。有效：用药后至疗效判断时点，呕血次数或呕血量、黑便次数或黑便量呈逐天减少，其次数或量的减少≥50％，生命体征平稳。无效：未达上述标准者。第四节临床试验7．疗效判断标准对所有经随机化分组，并至少使用1次药品的全部病例进行意向性(ITT)分析。对所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁止用药、完成病例报告表的病例，对其疗效进行遵循研究方案(PP)分析。第四节临床试验8．统计分析

(1)一般情况：研究共入组122例患者，年龄18岁一65岁。其中男89例，女33例。国产奥曲肽组6l例(男4l，女20)；进口奥曲肽组61例(男48，女13)。所有人组患者均经胃镜证实为食管胃底曲张静脉破裂出血。进口奥曲肽组脱落l例，脱落率为0.82％。故共有12l例患者纳入疗效统计。第四节临床试验9．结果治疗第l天呕血(呕血人数、呕血量、呕血次数)和黑便(黑便人数、黑便量、黑便次数)即明显减少(p＜0.05)；治疗第2天和停药后第l天，呕血、黑便仍较治疗前明显减少(p＜0.05)。治疗后第l天、第2天和停药后第l天呕血、黑便两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。国产奥曲肽组呕血人数从治疗前91.80％下降至停药后1.64％(P＜0.05)，黑便人数从93.44％下降到36.07％(P＜0.05)；第四节临床试验(2)治疗结果：进口奥曲肽组的呕血人数从治疗前的86.67％下降至停药后的0％(P＜0.05)，黑便人数从85.0％下降至28.33％(P＜0.05)。治疗后两组心率均较治疗前有明显改善，表现为心率减慢(P＜005)，收缩压和舒张压也有显著提高(P＜0.05)，但治疗后心率、血压两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。第四节临床试验(2)治疗结果：治疗后两组血红蛋白、红细胞计数较治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组间比较也差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗期间输血、支持用药两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

第四节临床试验治疗后PP分析显示国产奥曲肽组和进口奥曲肽组的显效率分别为88.52％和85.00％，两组间比较疗效差异无统计学意义(P＝0.780)。从各协作组资料来看，两组间疗效比较也差异无统计学意义(P＞0.05)。ITT分析结果与PP分析相类似。第四节临床试验(3)安全性：国产奥曲肽组与进口奥曲肽组各有1例发生腹胀不良反应，不良反应发生率为1.64％，2天后消失，未见严重不良反应。第四节临床试验10．结论

试验结果表明国产奥曲肽治疗肝硬化门静脉高压食管胃底静脉破裂出血具有与进口奥曲肽类似的疗效和安全性。第四节临床试验第五节现场试验和社区试验

定义

目的

设计类型

设计和实施中应注意的问题

研究实例

一、定义

现场试验和社区试验均是以自然人群人作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。

第五节现场试验与社区试验二、目的

评价预防措施效果病因或危险因素评估评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略第五节现场试验与社区试验三、设计类型平行随机对照试验群组随机对照试验类实验

定义因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组

1.不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比

2.没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的第五节现场试验与社区试验四、设计和实施中应注意的问题结局变量的确定资料的收集减少失访避免组间“沾染”（串组）注意控制混杂因素第五节现场试验与社区试验五、研究实例(一)现场试验

例2：重组人干扰素a-2b喷雾剂预防军人呼吸道病毒感染的现场试验(原载：于德宪等．中华实验和临床病毒学杂志2005；(3)：216—219)。第五节现场试验与社区试验迄今对大多数呼吸道病毒尚无特异的预防措施。重组人干扰素a-2b喷雾剂是由某公司采用基