5-h信号传导与抑郁症发病机制研究进展

5-h信号传导与抑郁症发病机制研究进展

抑郁是由各种原因引起的一系列心理障碍和情绪障碍引起的。抑郁是一种不舒服的精神状态。有流行病学资料显示,抑郁症具有高患病率、高自杀率、低治疗率等特点,尤其在女性中高发。目前抑郁症已经成为世界第四大疾病,但迄今为止抑郁症的病因学尚不清楚,在抑郁症的遗传易感性研究中,有研究证实抑郁症患者多伴有5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)含量下降,抑郁症及自杀行为的神经生物学基础主要是5-HT系统异常。另有大量研究表明,第一信使的化学传递与心境障碍关系密切,但在临床治疗中所见的结果仍有反复发作的现象,提示抑郁症的病因与发病机制可能更为复杂。因此,人们对抑郁症发病机制的研究逐渐由第一信使向第二信使发展,特别是在5-HT系统相关细胞内信息传递过程中发挥重要作用的物质成为研究的重点。为了解5-HT系统与抑郁症发病的关系,本研究对中枢5-HT信号传导与抑郁症研究进展综述如下。15g蛋白及受体结构5-HT被合成、释放,与特异性的5-HT受体结合后,穿过细胞膜,再通过第二信使,例如环磷酸腺苷(cyclicAMP,cAMP)、环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositoll,4,5-trisphosphate,IP3)、Ca2+等的偶联,可激活某一特定类型通道的许多通道或多种离子通道,产生信号的级联放大作用,从而产生神经生物学效应。在5-HT相关信号传导通路上,G蛋白发挥重要作用。在5-HT受体的7种亚型中,仅5-HT3受体与配体门控通道离子通道偶联,其余6种均与G蛋白偶联。5-HT与受体的传递方式主要有以下2种:(1)刺激性G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)和抑制性G蛋白(inhibitionGprotein,Gi)分别激活、抑制腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC),通过“受体-G蛋白-AC-cAMP”途径转导信号,在cAMP系统中起作用;(2)磷酸酶C型G蛋白(phospholipaseCGprotein,Gp)、促进和抑制磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)的水解,经“受体-G蛋白-磷酸脂肪酶C(phospholipaseC,PLC)-蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)或离子通道”途径转导信号,在PI系统中发挥作用。同时,AC、PKC是G蛋白偶联信号转导途径中重要的酶,AC在cAMP系统中起作用,能够将三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)转为第二信使cAMP,PKC是PI系统的关键成分和主要调节酶,能够刺激钙离子信号通路的反应,并通过影响不同受体介导的信号通路来调节第二信使的作用,因此近来有关AC、PKC功能的异常对临床疾病的影响也引起更多的关注。2药物疗效靶点在5-HT相关信号传导通路上,早期研究较多的是有关G蛋白基因多态性的研究,其中与心境障碍关系密切的有G蛋白的OIf亚基和GNβ3亚基,特别是GNβ3825C/T多态性被认为是药物疗效的靶点。有研究表明,GNβ3基因位点825C/T与重型抑郁症患者的发病以及自残行为有关,但也有研究认为825C/T与抑郁症无明显关联,这些结果的不一致可能与研究样本量较小有关,所以进一步探讨825C/T与抑郁症的关系具有重要意义。Schreiber等研究表明,G-β信号为抗抑郁治疗靶点,并作为抑郁症的重要标记。3就业人员的免疫抑郁作用AC是G蛋白偶联信号转导途径中一个重要的酶,它能够将ATP转为第二信使cAMP,cAMP再激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA),PKA将许多蛋白磷酸化并调节其活性。受5-HT和去甲肾上腺(norepinephrine,NE)调控的cAMP通路可介导抗抑郁药的作用。洛利普兰能激活AC-cAMP-PKA通路,在大鼠和小鼠的多种行为检测中表现出抗抑郁活性。也有研究表明,自杀死亡的抑郁症患者分布于脑细胞膜脂质筏区的Gsα亚基增加,使激活AC的能力降低。自杀死亡的抑郁症患者前额叶皮层和海马Rap-1、Epac表达下降,其中Rap-1是神经保护和突触可塑性的重要分子,它的激活需要PKA,或由cAMP经Epac激活。上述研究结果显示了抑郁症中cAMP通路功能下调,调节cAMP浓度的AC在此通路系统中起着至关重要的作用,研究上述物质及各环节在抑郁症患者部分脑区的改变及其对抗抑郁药的敏感性,对抑郁症发病机制的研究非常有意义。4pka和pkc活性与中枢5-HT系统信号传导有关的蛋白激酶包括PKA和蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),它们是重要的细胞内信号传导通路中连接到G蛋白偶联受体的组成部分。PKA亦称为cAMP依赖性蛋白激酶,可以作为该激酶的变构激活剂,使无活性的蛋白激酶A转变为有活性的蛋白激酶A;PKC是在Ca2+依赖性蛋白激酶信息传导途径中发挥作用的,是PI信息系统的关键成分和主要调节酶,对机体代谢、基因表达、细胞分化等有着广泛的作用。许多研究表明,cAMP信号传导系统通过神经细胞内PKA在抑郁症及抑郁症治疗中发挥着重要作用。Shelton等使用抑郁症患者外周血及尸检脑组织标本验证发现,抑郁症患者表现出PKA、PKC活性的降低,在特殊的临床表型,尤其是抑郁症和自杀患者中发现,PKA、PKC活性特别低。在双相情感障碍的病理生理学研究中,PKC的分布与激活对抑郁症的影响早已经受到关注。Hahn等分别在动物摸型和双相障碍躁狂患者中发现PKC易位增加和功能亢进,并指出锂盐治疗抑郁症的效果主要是通过减少PKC的活性以及G蛋白介导信号过程来发挥作用。5青少年抑郁症状的磷酸化转录因子cAMP是在神经细胞内由5-HT介导产生的主要第二信使之一,cAMP的功能是通过激活cAMP依赖的蛋白激酶,cGMP、三磷酸激酶(threeinositolphosphate,IP3)、二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和Ca2+相应的通过激活糖原磷酸化酶激酶(glycogenphosphorylasekinase,GPK)、GTP限制蛋白质(GTP-bindingproteinTC,TC)、钙调蛋白的蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependentkinase,CAMK)和PKC而使5-HT的信息在胞浆内继续传递。其中一个磷酸化转录因子是CREB,它是胞内与抑郁相关的几个信号转导通路中的一个交汇点,在中枢神经系统中起着关键作用,可促进神经细胞的存活、再生、分化等。近几十年来,精神科医生一直希望通过简单的血液检测就能寻找到抑郁症的生物学标记物,以寻找和预测后续治疗抑郁症患者的早期反应,有学者提出磷酸化的CREB可能是抗抑郁治疗显效的生物学标记。有证据支持CREB元件参与了心境障碍的发病过程,特别是抑郁症,从而被认为是抑郁症的易感基因之一,基因扫描研究发现CREB1基因可能与抑郁症存在连锁关系。还有研究表明,6265BDNF-rs6265等位基因与大脑的思维活动有较密切的联系,可通过大脑的思维活动与当前抑郁程度联系在一起。国内一项CREB1基因的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)研究发现,CREB1基因的一些单体型可能在抑郁症的遗传学发病机制中起重要作用,由于CREB基因构成复杂,作用重大(有可能成为抗抑郁治疗的新目标),围绕CREB进行研究仍十分重要。6-ht系统与抑郁症的关系综上所述,已有大量研究支持5-HT系统异常是抑郁症患病的危险因素,但由于技术的限制和脑脊液代谢的复杂性,目前有关抑郁症及自杀行为的神经生物学知识仍然有限。虽然目前对于5-HT系统与抑郁症及自杀行为关系的研究还有待深入,但可以肯定,从5-HT到抑郁症的行为