2015血友病临床路径

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血友病的现代治疗

安徽省立医院

丁凯阳

定义◆一组由于凝血因子缺乏引起的遗传性出血性疾病血友病A(HA)–缺乏凝血VIII因子(FVIII)血友病B(HB)–缺乏凝血IX因子(FIX)◆发病率5～10/10万，新生儿发生率约1/5000，全球约40万血友病患者，◆中国理论发病数约7万~10万,现注册12000患者，◆安徽理论发病数7000人，现注册约700人。YXXX1YXYX1XX1XXYX1XXYXYXXX1XX1血友病遗传规律〔携带者及产前基因诊断〕性连隐性遗传性疾病：男性发病，女性携带者

主要临床表现自发性出血轻度外伤、小手术后出血不止负重关节反复出血生成“靶关节”关节肿胀、僵硬、畸形骨质疏松、关节骨化肌肉萎缩软组织血肿深部肌肉血肿呕血、咯血颅内出血皮肤紫癜罕见血友病诊断病史：自幼、反复、自发性出血，特殊关节和软组织、外伤或手术后过量出血。临床表现：皮肤、黏膜、内脏、肌肉关节出血，关节畸形。家族史：阳性〔1/3无家族史〕试验室检查：APTT↑+FVIII:C↓鉴别诊断：vWD、获得性血友病、血友病B分类轻度中度重度FVIII/FIX:C(%)>5%~<40%1%~≤5%<1%出血表现不常见4–6次/年24–48次/年出血原因大创伤或手术小创伤自发性

血友病临床分型血友病的现代治疗综合关心〔comprehensivecare〕替代治疗〔FFP、冷沉淀、因子浓缩物〕--最有效的治疗帮助止血治疗〔DDAVP；抗纤溶药〕外科治疗物理治疗〔有利于关节和肌肉恢复〕基因治疗—根治按需治疗预防治疗8

血友病的综合治疗终身性

致残性

遗传性专业医生,资源和治疗机构参与治疗

二、血友病A替代治疗制品英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推举rFⅧ治疗HAKeelingD,etal.Haemophilia.2023;14(4):671-84.用于替代治疗的制品新颖冰冻血浆(FFP)血浆冷沉淀中/高纯度血浆源性FⅧ浓缩物猪FⅧ制品重组FⅧ制品(rFⅧ)基因重组工程技术活性高；病毒污染少

〔一〕血制品

1、新颖冰冻血浆〔FFP〕：血液采集后8小时内–18°C下冻存适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB；或诊断未明时。剂量：10-30ml/kg〔1UFVIII/lml〕2、冷沉淀〔1964年)﹥8UFVIII/ml,60-100U/袋。适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB：剂量：轻度出血10-15u/kg中度出血20-30u/kgq8-12h重度出血40-50u/kg缺点：含因子量少；未经病毒灭活；心血管容量负荷过重。

3、人血浆源性FVIII浓缩物〔hFVIII〕FVIIIU/kg提高FVIII2%，半衰期8-12h.剂量：依据患者出血严峻程度准备公式：估量提高因子水平kg0.5/次，q12h，ivgtt。例：消化道出血患者〔50kg〕40BUx50kg〔估量提高水平%)x0.5=1,000U/kg/次，q12h.血友病A出血使用制品的剂量和疗程

〔中国血友病专家共识,2023年〕出血程度首次欲达FⅧ水平〔%〕首次剂量〔U/kg〕×次数/d疗程〔d〕重度40～5030～40×37～10中度30～4020～30×25～7轻度20～3015～20×23～4FⅧ半减期8～12h，开头需q8～12h，以后酌情延长，直至出血停顿，FⅧ︰C水平恢复。带有滤器的标准输血器静脉输注。4、重组FVIII浓缩物〔rFVIII,1990s〕基因克隆技术表达，生物活性、半寿期与血浆FVIII相像，安全，无病毒污染。适应症：重型HA和抑制物的治疗〔立刻纳入中国血友病临床路径〕儿童血友病预防治疗〔FDA〕第一代〔全长FVIII〕：人体白蛋白为稳定剂(recombinate)。其次代〔BDD〕：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，仍保存其活性，无免疫活性，更安全，有效。(KogenateFS)第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。(Advate〕

rFVIII生产过程BHK-21细胞(宿主)含rFVIII基因的质粒母细胞库(MCB)生产工作细胞库(MWCB)每瓶(1.5ml)含大约15,000,000细胞2年!!食物(培育基)进入蛋白(rFVIII)产出

2、血友病B替代治疗的制品选择英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推举使用rFIX治疗HBKeelingD,etal.Haemophilia.2023;14(4):671-84.用于替代治疗的制品血浆凝血酶原复合物(PCC)血浆源性FIX浓缩物重组FIX制品(rFIX)基因重组工程技术活性高不受血浆来源短缺的限制病毒污染少

3、血友病B替代治疗

1、FFP10-30ml/kg，qd或Bid.2、PCCs/APCCs剂量：kg估量提高的因子水平/d.例:50kgx40(%估量提高FIX)=2023UFIX/d.3、FIX或rFIX浓缩物(贝赋〕

血友病A的替代治疗

〔中国血友病专家共识,2023年〕

替代治疗是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法。治疗原则：治疗时机越早越好，最好在病症消逝2小时以内，不要等体征消逝开头治疗。治疗越早，苦痛越小，因子制品所需量越少，康复越快，花费越低。

〔一〕治疗原则和方案

避开肌肉注射和外伤。禁服ASA或其他非甾体类解热镇痛药及可能影响血小板聚拢的药物假设有出血应准时赐予足量的替代治疗。尽量避开手术，如必需手术时应充分的替代治疗。〔二〕制品选择1、首选重组人凝血因子FⅧ〔rhFⅧ〕制品2、或血浆源性FⅧ浓缩物；3、仅在无上述制品时用冷沉淀或FFP〕；4、严峻出血时，可选用rhFⅦa〔诺其〕制品。替代疗法(2023血友病临床路径〕

〔1〕血浆源性人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅷ：因子Ⅷ半衰期8–12小时，常需每日输注2-3次。重组人凝血因子Ⅷ，为人工合成，病毒等病原污染的可能性更低。〔2〕冷沉淀物：含因子Ⅷ、纤维蛋白原等凝血因子，因子Ⅷ含量较新颖血浆高5–10倍，用于无条件使用因子Ⅷ制剂者。〔3〕新颖血浆或新颖冰冻血浆：含全部的凝血因子等血浆蛋白，仅用于无条件使用因子Ⅷ制剂和冷沉淀者。〔4〕凝血酶原复合物浓缩剂：用于因子Ⅷ抑制物阳性者。替代疗法(2023血友病临床路径〕出血部位希望到达的因子水平〔%〕FⅧ剂量〔U/Kg体重〕疗程〔天〕关节 20-60 10-30 1-2一般肌肉20-60 15-25 1-2深部肌肉60-10030-504-7胃肠道 40-60 20-30 7-10口腔粘膜30-50 15-25 直至出血消退鼻衄 30-50 15-25 直至出血消退血尿 20-50 10-25 直至出血消退CNS 60-100 30-50 7-10腹膜后 50-100 25-50 7-10损伤或手术50-100 25-50 直至出血消退〔四〕血友病B的替代治疗首选人基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新颖冰冻血浆等。1U/kgFⅨ可使体内FIX:C提高1%，FⅨ半衰期约24h，每天输注1次。三、其他药物治疗(一〕1-去氨基-8-D-精氨酸加压素〔DDAVP〕：66-90%患者FVIII达30-50%IU/dl剂量：0.3μg/kg/次+50mlNS，ivgtt，15~30min，q12h,1~3d或皮下，鼻饲。治疗前测试性输注。推举〔WFH〕：轻型HA，vWD，少数中HA可能有效优点：避开血制品病毒感染、便利，廉价。不良反响:临时性面色潮红和水潴留，低钠血症，癫痫，脑水肿。留意：幼儿应慎用；＜2岁，动脉硬化者禁用。〔一〕DDAVPvWF:Ag〔二〕纤溶抑制剂轻度出血可单用，或浓缩物帮助治疗。6-氨基已酸〔4-6g/d,ivgtt〕或口服氨甲环酸〔0.25g,q12h-qd,ivgtt〕或止血芳酸等。尤其适合口腔或拔牙后出血〔中和口腔内源性纤溶酶活性〕。7-10天局部或IV血尿者禁用；不行与PCC/APCC同时应用；可与rVIIa同时应用。如必需同时用，应在末次PCC后4-6小时用。四、预防治疗定期预防性输注凝血因子,使患者体内凝血因子维持＞1%,防止或削减出血,使重型患者尽可能保持相对安康状态。杨仁池,等主编.血友病.上海:上海科学技术出版社.2023;156-159.

预防治疗

〔中国血友病专家共识,2023年〕

血友病标准治疗的重要组成局部，以维持正常关节和肌肉功能为目标虽然不能始终维持凝血因子水平在1IU/dl以上，但预防性替代治疗已被证明是有效的。不能使已有的关节损伤逆转，但可以降低出血频率，延缓关节病变的进展并提高生活质量。

中国血友病协作组儿童/预防治疗组

试行方案血友病A：FⅧ制剂10IU/kg，每周2次；血友病B：FⅨ制剂10IU/kg，每周1次。引起国际关注，进展中国家模式！HA伴抑制物AHA发生率20%-30%

(重度)3%-13%(轻中度)41.5/1,000,000/年危险因素基因突变类型免疫系统个体差异种族…自身免疫性疾病妊娠肿瘤特发性~50%...发生年龄49%<5岁5高峰期:<30暴露日6平均:78岁7范围:2-92岁7,8Haemophilia.2023;12Suppl6:1-7NEnglJMed.1993;328:453-9BrMedJ(ClinResEd).1983;286:929-33ThrombHaemost.1992;67:600-2Blood.2023;117:6367-70Blood.2023;109:4693-7Blood.2023;109:1870-7ClinLabHaematol.2023;22:275-8HA伴抑制物与获得性血友病〔AHA)Blood.1982;60:1103-9ArchInternMed.1987;147:1077-1078

同种异体抗体vs自身抗体

同种异体抗体(HA伴抑制物)自身抗体(AHA)对凝血功能影响中和或灭活FVIII相似出血表现关节或肌肉出血常见淤斑、软组织血肿、肌肉出血、颅内、消化，泌尿，生殖系统出血…部位反复单一部位—“靶关节”多部位常见残余FVIII活性无残余FVIII活性部分残余FVIII活性3~15%抗体自发缓解很少~30%aPTT延长>正常1.5倍，PT正常重新抽取标本验证aPTT确定延长需要排除肝素、水蛭素等药物及DIC抗体筛选(混合纠正试验)：等量病人血浆和正常血浆在37ºC孵育2h,再检测aPTTaPTT仍然延长存在特异性抗体aPTT正常因子缺乏？检测FVIII、FIX、FXI、FXII活性检测FVIII、FIX、FXI、FXII活性某因子活性下降多种因子活性下降检测特异性抗体(Bethesda法定量)高活性FVIII抗体干扰FIX、FXI、FXII检测获得性FVIII抑制物FXII抑制物：无明显出血症状FIX和FXI抑制物非常少见狼疮抗凝物可能引起：FVIII、FIX、FXI、FXII活性明显下降，但通常无出血症状因子缺乏：FVIIIFIX

FXIFXII输入FVIII/FIX浓缩物FXII缺乏不需治疗TT正常延长获得性血友病实验室诊断流程诊断急性或最近发作的出血，伴有原因不明的aPTT延长，考虑AHA止血治疗-旁路制剂活动性严重出血应止血治疗，无论抑制物滴度和残留FVIII活性如何推荐：rFVIIa或aPCCs治疗严重出血90μg/kg推注，q2~3h，直至止血建议：aPCCs

50-100IU/kg，q8-12h，〈200IU/kg/天仅在无法获得旁路治疗时用rFVIII/hFVIII或DDAVP一线治疗失败，考虑其他治疗方案较小的或较大的侵入性操作前，预防性用旁路制剂EACH2(Haematologica.2023;94(4)：566－575)

获得性血友病诊断与治疗的国际建议一线治疗－旁路制剂rFVIIaaPCC治疗失败免疫吸附和/或血浆置换如无旁路制剂rFVIII/hFVIIIDDAVP

pFVIIIAHA止血治疗

获得性血友病的止血治疗EACH2(Haematologica.2023;94(4)：566－575)ThrombHaemost.1997;78(6):1463–7(75+17=92%)

诺其®治疗AHA的疗效FVIII或IX抑制物>5BU的血友病〔高滴度〕高免疫记忆反响的血友病伴抑制物〔高反响〕获得性血友病(AH)先天性FVII缺乏症血小板无力症:GPIIb-IIIa和对血小板输注无效或不佳外科手术大出血或难以把握的出血或有创操作的防治

诺其®适应症优点不会刺激免疫记忆反响术中及术后有效止血可与抗纤溶药物同时用无病毒传播低血栓发生率有效性与抗体滴度无关缺点短半衰期需反复用药无推断疗效的试验室指标价格昂贵

诺其®Blood.2023;109(5):1870-7BrJHaematol.2023;133(6):591-605EACH2(Haematologica.2023;94(4)：566－575)长期策略：永久性去除抗体治疗根底病免疫抑制：确诊AHA后尽早免疫抑制治疗一线：糖皮质激素±环磷酰胺、环孢素等二线：利妥昔单抗〔美罗华〕不推举IVIG：对抗体去除无作用，包括单用或与其它药物联合使用免疫吸附或血浆置换：快速去除或削减抗体：

FVIII抑制物治疗低滴度：大剂量中和抗体＜5BU，缓慢中和输入的因子高滴度：旁路制剂≥5BU，快速中和输入的因子低反响：旁路制剂+/-免疫抑制剂滴度＞5BU，对输入因子反响弱高反响：旁路制剂+ITI+/-免疫抑制剂滴度≥5BU，暴露后快速引起新抗体低应答者高应答者NationalHemophiliaFoundationMeeting2023

FVIII抑制物分类

≧0.5bu/ml为阳性Bethesda试验抑制物治疗原则：1、急性出血的治疗和预防-旁路制剂〔rFVII、AICC〕2、去除抑制物-最有效的治疗免疫耐受诱导〔ITI〕，恢复临床对FVIII正常反响.个体化治疗，应考虑：1、出血部位与严峻程度；2、抑制物水平与反响性；(一)把握与预防出血HA伴抑制物急性出血是血友病治理的主要挑战。治疗难度与要考虑的变量有关：出血的部位和严峻程度;抑制物水平与反响性;产品有效性和安全性;年龄与花费。原则:低反响性或低滴度:大剂量中和抑制物达止血水平;高反响性或高滴度:FVIII旁路制剂。1.HA伴抑制物治疗流程〔加拿大〕略微出血严峻出血DDAVP3ug/Kgqd或rFVIII或hFVIII50U/kg〔30～60U/kg，q12h〕rFVIII或hFVIII100U/kg随后10U/kg/h或50～100ug/kg，q8-12h，使血浆FVIII达0.5IU/ml如无禁忌加抗纤溶药物如无禁忌加抗纤溶药物至出血止如持续出血或手术出血把握，但不能维持治疗水平FVIII进入高反响组高反响型+低滴度抑制物〔≤5BU〕高反响型〔+高滴度抑制物〔≥5BU〕把握出血抑制物滴度≤5BU略微出血严峻出血略微出血严峻出血rFVIIa90μg/kgq2h，至血止〔2～3次〕或aPCC50～100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa90μg/kgq2以后延长间隔，至出血停顿rFVIIa90μg/kgq2h，至血止〔2～3次〕aPCC50～100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa90μg/kg，q2h以后延长间隔，至出血停顿aPCC50～100U/kg，q12h，〔＜100U/kg/次；＜200U/kg/天〕aPCC50～100U/kg，q12h，〔＜100U/kg/次；＜200U/kg/天〕加抗纤溶药加抗纤溶药如无效血浆置换或体外免疫吸附2.补救方案如治疗反响不满足:，尽早转变方案:增加剂量或频率;换旁路制剂类型;旁路制剂联合应用;或交替旁路制剂(协同效应)::APCC(20-80U/kg，q8-12h)+rFVIIa(90-270μg/kg，q3-12h,1-3次,12-24h把握出血，1-15天停顿治疗。存在较高DIC,血栓危急性，仅作为补救疗法,且在短时间内应用。

3.补救方案

需要考虑补救方案或停顿ITI:抑制物滴度无明显下降;抑制物＞500BU(难成功);滴度不降或＞6个月持续上升(难成功耐受).补救方案:高剂量方案;换含高VWF的pdFVIII;加免疫抑制剂,如利妥昔单抗，或两者同时应用。〔二〕免疫诱导耐受方案〔ITI〕方案剂量反应成功率Malmö（联合免疫抑制）免疫吸附使抑制物<10BU开始ITI:Pred50-100mg+CTX12-5mg/kgiv×2d→2-3mg/kg，8-10d+,+IVIG,大剂量FVIII维持40-100%2-3w→2-3，qw16/10(80%)VIII:10/13(77%)IX:6/7(86%)大剂量

Brackmann(modif)Bonn方案100U/kgbid至抑制物≤1BU/ml后150U/kg/100U-150/kgbd+FEIBA，直至<1BU，减至150u/kg，qd

VIII:46/60(77%)85/94例CR；4例PR；1例无效；4例死亡；3例终止小剂量

LosAngelesCalgary

（Creveld）Netherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg，qod3w→10-15IU/kg，q3w77/107例CR；9/107例PRVIII:9/12(75%)VIII6/7(86%)]VIII:21/24(87%)目前尚无统一方案，中位缓解时间5个月一旦抑制物产生即开头，＜10BU/ml开头疗效最好，ITI(HB)必需慎重!成功率较低(25%);过敏反响危急;潜在的不行逆的肾病综合征。有过敏反响和抑制物家族史预后较差方案:同HA:低剂量和高剂量FIX和改进的Malmo方案(6/7成功耐受)100U/kg/天,成功率31%.方案中包含免疫抑制对血友病患者更有效。

去除抗体或抑制抗体的产生。长期免疫治疗,防止免疫记忆反响,抑制抗体生成；1、免疫抑制剂？2、IVIG：不推举单用，有争议3、血浆置换：高滴度+严峻出血。4-6L可使抗体滴度下降60%-90%4、体外吸附：蛋白A层析柱选择性吸附IgG亚型FC碎片使抗体滴度右数千降至数十BU→大剂量FVIII，不适合急性出血，5、免疫耐受诱导〔ITI〕：诱导机体