发酵车间厂房设施风险评估

3 3 34.评估标准 3 5 6.1A级区 6.3B级区 21 6.5C级区 226.6E级区 23 发酵车间位于55-2幢二层西侧偏南，分为D级以及一般区，其中种子培养室、发酵室及相应的辅助房间为D级区，大宗配液室为一般功能间。该车间主要进行LB培养基的配制、灭菌、种子液接种、150L发酵和5000L发酵等工序。物保障、生物安全以及空调系统的压差布局，对潜在的污中国GMP(2010版)中国GMP(2010版)附录一、无菌药品中国GMP(2010版)附录三、生物制品根据现有厂房设计图纸以及设备布局图纸，发酵车间包括D级别背景下的A级送《药品生产质量管理规范》2010修订版(一)应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设(二)生产特殊性质的药品，如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负(三)生产β一内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开。(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述(五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统，其排风应当经过净化(六)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。《药品生产质量管理规范》2010修订版(附录1:无菌药品)《药品生产质量管理规范》2010修订版(附录3:生物制品)第十七条灭活疫苗(包括基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物等产品灭活第二十三条有菌(毒)操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区严重性：过程中对产品质量或法规的影响有多大?严重性打分从1-3分发生的可能性：过程中这些故障发生的机率多大?可能性打分从1-3分可检测性：如果故障发生了，有多大的机率可以被发现?打分从1-3分分级理由3高很有可能造成产品质量影响或不符合GMP规范2中1低对于产品质量和遵守GMP规范存在较低的风险，能够根据一些理论或者经验推断出这个偏差对于质量没有风险，但无法完全肯定。或者偏差发生后第一时间，通过发生的可能性理由2偶然发生1几乎不发生偏差可能不重复发生，例如6个月内没有重复发生可检测性理由3可能被发现2能被发现偏差在生产过程中不是必须检测或者检查的项目，但是一般员工会注意到，或者这个偏差是必须检查的项目，1肯定能风险RPN值范围低中高发现的总体布局男穿洁净服女穿洁净服D级区的洗手、更衣、以及洁净D粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子一年监测高效过滤器定期厂房清洁3119发酵前室108发酵室109种子培养室净化工作台物料通道113称量前室115称量室116物料缓冲117菌处理118变复性超滤器具洗存室器具清洗室室122消毒液配制室发酵车间洁净走廊19号房收集台将已半压塞的产品排放成一框并微生物污染和产品属于半压塞状态423转移小车传递至暴露在LAF下中年测级造系42311-2号房层流台用于灭菌后物品的存放，这些物品可能直接接触产品已灭菌产品可能造成粒子或3237号房灭菌卸载层流台用于灭菌后物品的存放，这些物品可能直接接触产品已灭菌产品可能造成粒子或高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器32310号房层流台清洁剂的配置和配置过程可能高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器响产品323不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控19号房卸载层流在卸载后卸载小车传输路径卸载后产品直接暴露在层流下高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器产品均会被照相系统剔除转移路径完全在LAF的保护下32320号房压盖产品上料间全压塞产品转移至压盖线传送轨道卸载后产品直接暴露在层流下高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器产品均会被照相系统剔除转移路径完全在LAF的保护下323压盖线及产品轨道上方保护盖前的传递路径在层流下高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器产品均会被照相系统剔除转移路径完全在LAF的保护下32314号房灌装背景间灌装线的背景环境量B级区人员活动，是灭菌后物品转移经过区域，没有直接接触产品可能，但对人员可以通过该区域进入A级高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器4237号房灭菌釜卸载间灭菌釜物品出料区域卸载后有较多的人员活动，有粒子和微生物造成二次污染高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器32315号房B级区更衣间穿上B级区衣服人员更衣及无菌行为粒子和微生物污染会对人员更衣造成二次污染高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器人员资质确认32317号房B级区退出间人员从B级区退出至C级区的缓冲间粒子和微生物污染会对环境高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器分别设置的房间防止交叉污染3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控10号房清洁剂配置间配置A/B级区的清洁剂粒子和微生物污染会对环境高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器注射用水0.22um过滤行完整性测试3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控13号房物流缓冲间间粒子和微生物污染会对环境高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控11-2号房灌装物品存放间至层流下粒子和微生物污染会对环境高效过滤器消除粒子半年监测高效过滤器3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控压盖间23号房压盖产品传递的背景环境粒子和微生物污染高效过滤器消除粒子产品均会被照相系统剔除转移路径完全在LAF的保护下3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控12号房配液房从投料至配液过程次会打开配液罐，会直接影响产品溶液粒子污染：微生物污染：配液操作sop证过滤前有生物负载数据支持3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控16号房缓冲间C级区至B级区及B级区至C级区的更衣缓冲间粒子和微生物会对环境造成污染粒子污染：微生物污染：人员更衣的sop3l39不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控22号房缓冲间粒子和微生物会对环境造成污染粒子污染：微生物污染：人员更衣的sop不会直接影响至B级区域3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控3号房C级区清洗间，灭菌准备间粒子和微生物会对环境造成污染，并且存在大量生产活动高效过滤器消除粒子灭菌前物品准备sop(所过灭菌釜灭菌)3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控无菌洗衣房物和清洁用品粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控11-1号房C级区存放间间粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控18号房设备服务间粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子无人员活动2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控8号房放间用品粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子无人员活动2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控9号房放间用品粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子无人员活动2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控1号房物流缓冲间冲间粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控2号房缓冲间粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控服务间，基本无人员活动粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子无人员活动2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控5号房E/C级区的更衣缓冲间粒子和微生物会对环境造成污染高效过滤器消除粒子2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控24号房洗瓶间过滤的注射用水清洗西林瓶，过滤的压缩空气吹可能存在微生0.22um过滤注射用水和压缩空气定期监测注射用水和压缩空气的质量在灭菌隧道验证去热原3139不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控21号房间可能存在微生高效过滤器消除粒子已经压盖完全，不影响产品质量2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控25号房针剂物料存放间可能存在微生2136不需要粒子频高效过滤器消除粒子不影响产品质量繁监控，不需要微生物批监控27号房设备服务间缓冲间可能存在微生高效过滤器消除粒子不影响其它区域2136不需要粒子频繁监控，不需要微生物批监控根据上述风险评估的结论对不同区域或房间进行环境监控方案的设计，在设计过程中需注意以下几点(1)该监测方案是在正常生产过程中进行的，如果有由于故障或其他原因产生的异常干扰活动，根据活动情况和可能的污染分析制定针对性的取样方案。一般评估影响的环境包括：表面微生物、空气浮游菌或空气悬浮粒子进行监测。如果维修完成清洁前立即取样，确认污染程度。视维修的程度等实际情况进行相应表面取样(接触碟法和擦拭法)、空气浮游菌或空气悬浮粒子的监测。(2)在静态再验证中的监测方案和无生产活动时的监测方案见每节后的备注说明。A级区包括14号房间和19号房间灌装和收集台区域，以及冻干机前的层流区域的A级区。此外7号房间、10号房和11-2号房间设有层流台，也被认为是B级背景下14号房间和19号房间灌装和收集台区域的静态状态应该是装机完成，设备空转的A级区的监测除了对操作人员表面微生物取样适用附录1的B级区标准外，其他都适用A级区标准。灌装线浮粒子连续生产时：进行所有人员监测，微生物人员进出层流监测后增加双手取样；随机抽取和增加装机人员双手及无菌衣表面监测；从装机开始不超过4小时连续更换沉降碟直至生产结束；使用位于灌装层流内2台MD8浮游菌监测设备，在生产前中后三个阶段对层流内浮游菌进行监测。对灌装针头、进行监测：每批生产结束时轮流监测6个针头，视情况增加监测点；每批生产结束后对胶塞传送轨道和胶塞转盘2处监测点表面进行监测，对西林瓶轨道及附属部件3处监测点进行监测。对蓝色传送带处、灌装处、半压塞处的门把手及门内侧进行6处监测点表面微生物监测；对灌装台面及灌产19号房收集台浮粒子覆盖生产过程，灌中、后测点产19号房前层流浮粒子覆盖生产过程，灌中、后行表面微生物监测产11-2号房层流台浮粒子生产中放置接触碟对浮游菌进行取样台地面进行取样产7号房层流台浮粒子生产中放置接触碟对浮游菌进行取样台地面进行取样产10号房层流台浮粒子生产中放置接触碟对浮游菌进行取样台地面进行取样产B级背景下的A级送风区域包括19号房间出料区域和20号房间待压盖产品储存区这一区域的静态监测适用A级区标准，应进行粒子和浮游菌的取样。动态监测适用B19号房间空气悬浮粒子生产中产20号房间空气悬浮粒子生产中产这一区域的监测都适用B级区标准。B级区()(14号无菌灌装间，19号和20号产品转移间，7号灭菌金卸载间，15号更衣间)空气悬浮粒子生产中空气浮游菌、设备和墙面批生产时所有B级区人员必须进行无菌衣及双手监测取样，进入A级区后随机增加手样和无菌衣监测，有产清洁间，11-2号清洁用品储存间间，13号物流缓冲间，17号退出更衣间)空气悬浮粒子每周批生产时所有B级区人员必须进行无菌衣及双手监产空气浮游菌、设备和墙面每周备注：在洁区建立时，B级区必须进行静态条件下的环境验B级区1在每批生产或模拟生产时都必须进行动态监测。如果没有生产活动，则每周B级区2每周必须进行至少一次静态或动态监测。C级背景下的A级送风区域专指23号房间压塞产品传送区。该区域的静态状态应该是设备空转，传送线开动的有产品在线上。动态状态是指处于生产活动或模拟生产活动中，在23号房间有人员活这一区域的静态监测空气悬浮粒子适用A级区标准，静态下的微生物监测适用C级区压盖线空气悬浮粒子生产中每批生产备注：在洁区建立时，该区域必须进行静态条件下的环境验证。在每批生产或模拟生在C级区，由于主要设备(灭菌釜，配液系统和洗瓶机)在运行时都处于密闭状态，对环境干扰较小，所以静态监测时无需这些设备开启)。动态监测时除无菌洗衣房外C级区内必须有人员活动。对于无菌洗衣房，由于空间小，而且监测时必然有取样人C级区级区的监测都适用C级区标准。人员和物料进出16号房和22号房空气悬浮粒子每周空气浮游菌和表面微生物每周压盖间23号房空气悬浮粒子每周空气浮游菌和表面微生物每周配料间12号房空气悬浮粒子每月空气浮游菌和表面微生物每月无菌洗衣房空气悬浮粒子每周空气浮游菌和表面微生物每周空气悬浮粒子每月空气浮游菌和表面微生物每月3号房空气悬浮粒子每周空气浮游菌和表面微生物每周其他无菌C级区空气悬浮粒子每月空气浮游菌和表面微生物每月备注：在洁区建立时，C级区必须进行静态条件下的环境验由于C级区活动对产品微生物污染风险影响较小，因此不需测。其中12号配液间，23号压盖间，16号更衣间，3号清洁/灭菌间和无菌洗衣房每24号房洗瓶(E级区)空气悬浮粒子每周每月空气浮游菌和表面微生物每周每月其他房间空气悬浮粒子每季度空气浮游菌和表面微生物每季度洁净级别人员监测无菌服+眼罩ABC)E0A、B级区除了达到上述限度外，还不得检当采用棉签法进行A级区表面取样时，其接受标准为不得生附录2:批生产