慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病血液风湿科前言慢性白血病：是一种造血系统的恶性肿瘤，系骨髓中各系列细胞呈慢性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织，增生的细胞常无明显的成熟障碍。根据细胞类型分为：

慢性粒细胞白血病慢性粒单细胞白血病慢性淋巴细胞白血病幼淋巴细胞白血病毛细胞白血病等主要内容慢性粒细胞白血病1.疾病概述2.病因及发病机制3.临床表现分期4.诊断标准及实验室检查5.治疗CML疾病概述1CML疾病概述特点：外周血白细胞总数增加，骨髓和外周血中粒细胞显著增多，脾脏明显肿大，多因急性变而死亡CML在不同国家、不同地区和不同种族发病不尽相同，在欧美西方国家，发病率约为1.6-2/10万。在我国则约为0.39-0.55/10万，占白血病病人的15%，中位发病率年龄为45-50岁，男性多于女性慢性粒细胞白血病（简称慢粒）亦称为慢性髓细胞白血病（CML），是一种起源于多能干细胞的髓系增生性肿瘤，粒细胞生成显著增多，而清除率相对缓慢，造成粒细胞在体内积聚。CML病因及发病机制2病因及发病机制较公认的因素是电离辐射（放射性药物、放射治疗、X线诊断和治疗及γ射线的接触），暴露于辐射的人群有较高的CML发病率化学因素：常年接触苯类化合物以及某些药品，如保泰松、氯霉素及烷化剂等，可诱发CML病毒因素：RNA肿瘤病毒遗传：尚待进一步研究，当母体患慢粒时，妊娠的下一代子女可不受影响，孪生兄弟一人患CML，另一人未发现相同的遗传学异常，也不会患此病。CML临床表现3临床表现起病缓慢，其自然病程包括无症状期、慢性期、加速器及急变期4个阶段，多数患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。只有极少数人在体检和因为其他原因检查血液时才发现血液异常，此时脾脏可能已有轻度肿大或不大。临床表现：慢性期最早出现的自觉症状：乏力、头晕、腹部不适等表现，也可出现全身不适、耐力减低、恶心等症状。也可表现为基础代谢增高的特点，如怕热、盗汗、多汗、体重减轻、低热、心悸和精神紧张等。早期出血症状少见，后期约有30%患者表现不同程度的皮肤、黏膜及消化道出血，女性可有月经过多，颅内出血少见。随疾病进展，可出现器官增大相关症状，如脾大会引起腹胀、左上腹沉重感或左下腹疼痛、食后饱胀感等。最常见体征是脾大、面色苍白、胸骨压痛。肝大、淋巴结肿大、皮肤紫癜也可见。一般脾大无触痛，如有脾周围炎可有触痛或摩擦感。临床表现：慢性期实验室检查异常经常出现于症状出现之前，约15%患者在无症状时依据实验室检查发现而确诊。白细胞增加是本病显著特征，诊断时细胞通常在（30-90）x109/L,少数高达100x109/L以上。白细胞数增加与脾脏肿大呈正相关性。初始的CML通常还可发生高尿酸血症，治疗过程中可因细胞迅速破坏，进一步造成大量的嘌呤释放，导致尿酸沉淀而形成泌尿道结石，发生梗阻，一些患者还可发生痛风性关节炎或尿酸性肾病。也可称为疾病进展期。是病情恶化转折点，二者难以绝对分开，并且约有20-25%的患者不经过加速期而直接进入急变期临床表现：加速期及急变期以不明原因的低热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重为特点，伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴结突然肿大，胸骨压痛明显和骨骼发生溶骨性变化而骨骼疼痛等体征，贫血常进行性加重。进入急变期，除伴有上述症状外还表现为全身骨痛，髓外浸润表现如皮肤结界，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。严重的中性粒细胞缺乏常导致难以控制的细菌/真菌感染，表现为持续高热不退，甚至发生败血症。严重的血小板缺乏引起出血趋势加重，甚至发生脑出血而死亡CML死亡主要原因是感染和出血，与本病急变期粒细胞和血小板减少有关，少数患者可因治疗不当或化疗后骨髓衰竭死亡，一部分患者死于白血病以外的其他疾病。CML生存期受病例选择及治疗的影响差异较大。未治疗CML患者诊断后生存时间平均为31个月，随着治疗的不断改进生存期也逐渐延长，传统药物白消安或羟基脲治疗的5年生存率30%左右，干扰素治疗者达到60%，目前靶向治疗药物伊马替尼治疗5年生存率高达80%以上。CML生存期及死亡原因CML诊断标准及实验室检查4CML相关实验室检查一、血常规和血涂片1、白细胞总数增高，通常在（30-90）x10*9/L，少数高达100x10*9/L。分类以成熟粒细胞为主（可见各阶段原始及幼稚粒细胞，以中幼粒及晚幼粒细胞，原始粒细胞<10%），嗜酸性或嗜碱性粒细胞增多，可有少数有核红细胞。2、病情进展可出现HB下降，血小板计数显著减少或增多。3、加速期原始粒细胞10-19%，嗜碱性粒细胞>20%。4、急变期原始粒细胞大于等于20%诊断标准：Ph染色体和（或）有BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。CML相关实验室检查二、中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）染色外周血中或骨髓中ALP水平是异常减低的，积分甚至为零。三、骨髓涂片、活检1、骨髓增生明显活跃或极度活跃，以粒系增生为主，中/晚幼粒及杆状核粒细胞增多，原始粒细胞<10%，伴嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多。2、加速期原粒细胞10-19%，可伴骨髓纤维化，表现为网状纤维或胶原纤维增多。3、CML急变中，最为常见的是急粒变，约占总急变病例的50-60%，其次是急淋变，占1/3病例。表现为骨髓原始细胞大于等于20%和（或）骨髓活检有原始细胞聚集灶。CML相关实验室检查四、染色体分析1、有Ph染色体，即t（9；22）“97.5%有此典型异常”（q34；q11）.Ph染色体是慢粒特征性改变，并在分子水平上导致BCR/ABL融合基因形成。2、从慢性期至加速期或急变期常有新的染色体核型异常出现，最常见的是双Ph染色体、+8、i（17q）、+19、+21等。五、融合基因大部分患者为BCR/ABLp210，少数患者为BCR/ABLp230.此两项检查可监测微小残留灶，评估细胞遗传学和分子生物学疗效，是目前指导治疗的重要手段进展期CML的疾病特征进展期CML的疾病特征19CML治疗5CML治疗经验疗法减瘤治疗靶向治疗1865年，使用砷剂治疗白血病1950s白消安可有效控制血细胞数目1982年IFN可诱导获得持续的CCyR并延长生存1976年羟基脲——首个证实可延长患者生存的药物1970s首次发现接受异体移植的患者体内费城染色体消失1920s脾照射缓解症状科学家合成一种强效ABL抑制剂—GCP57148B,1994年格列卫治疗CML临床试验结果公布，为CML治疗带来重大变革，长期生存成为可能CML：慢性粒细胞性白血病IFN：干扰素CCyR：完全细胞遗传学缓解TKI：酪氨酸激酶抑制剂

从治“标”到治“本”移植是根治CML的重要手段TKI的出现，让CML成为可以管理的疾病随着二代TKI的问世，追求更多获益的呼声越来越高……1992年建议使用ABL抑制剂治疗CMLCML治疗：一、慢性期初始治疗TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗：伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85-90%，尼洛替尼、达沙替尼等第二代TKI一线治疗CML能获得更快/更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一。CML治疗：一、慢性期初始治疗干扰素用法：

300-500万UIH每周3-7次，持续一年或更长常与羟基脲、小剂量合用疗效：血液学完全缓解（HCR):50-70%

细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%。对加速期和急变期的患者无效副作用：发热、流感样症状羟基脲首选化疗药1）、作用迅速，用药2—3天后，白细胞下降。2）、用该药治疗慢粒，其中数生存期比用白消安长些，且急性变率也低些。使用注意点：1）根据血象调整剂量2）预防尿酸性肾病：多饮水，保持尿量在每天1500ml以上；别嘌呤醇；碱化尿液。只能达到血液学缓解，不改变生存期(40个月左右)CML治疗：二、进展期治疗①T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案；②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效；③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。

allo-HSCT依然是CML治疗的重要手段，尤其是TKI耐药以及进展期患者。在TKI治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择，原则上对至少1种第二代TKI不耐受或耐药的患者考