中心性浆液性脉络膜视网膜病变治疗的研究进展

中心性浆液性脉络膜视网膜病变治疗的研究进展

（抗高血压药物）治疗dan得到了良好的治疗效果。国际上亦出现了anti-VEGF治疗CSC的探索研究。现今我们对CSC是否需要治疗,以及采取什么方式治疗等问题仍存在着分歧,这种分歧多源于对CSC病因及发病机制的了解不够,因此有必要回顾分析CSC的病因及发病机制,进而深入了解CSC的治疗理念。1病因及相关因素CSC的确切病因至今尚未完全明了,各种研究表明可能与以下因素有关。1.1糖激素a、环腺苷酸a后血管及rpe细胞毒性变化与csc近年来大量研究表明CSC的发病与皮质类固醇,尤其是糖皮质激素有关。激素能影响体内儿茶酚胺的代谢,儿茶酚胺与脉络膜血管的肾上腺素能受体结合,引起环腺苷酸释放,而血管及RPE改变可能与环腺苷酸有关。同时脉络膜和RPE细胞上有糖皮质激素受体,由此推测这些组织细胞的代谢和功能可能受到糖皮质激素的作用而导致CSC。CSC还是妊娠的眼部并发症之一。目前普遍认为在CSC的治疗中禁用糖皮质激素。Haimovici等发现50.0%CSC患者24h尿四氢醛固酮水平增高,29.2%血浆醛固酮水平降低,提示CSC的发病可能与内源性盐皮质激素功能障碍有关。1.2血维酶原激酶抑制剂CSC患者的血液流变学有明显改变,Yamada等发现CSC患者的血纤维蛋白酶原激酶活性和高密度脂蛋白比正常对照组低,而血纤维蛋白酶原激酶抗原、抑制剂抗原和甘油三酯则比正常对照组高。1.3最佳部位:病理自身类型有相关研究报道CSC可能与胃部感染幽门螺杆菌(helicobacterpylori,HP)有关系,HP可能是CSC发病的一个危险因素。1.4心理因素临床上本病常由精神紧张、过度劳累、A型性格、饮酒或机体免疫力下降等诸多因素诱发。2病理组织学检测CSC的发病机制尚不十分清楚,总的来说有两种:一种认为病变原发于RPE,继而引起封闭小带的局限性损害,使RPE屏障功能受到破坏;另一种认为源于脉络膜循环障碍,RPE为继发损害。Gass等利用荧光素钠眼底血管造影(fundusfluoresceinangiography,FFA)发现CSC是由于RPE屏障功能出现障碍,脉络膜毛细血管的渗漏液经过此受损区进入视网膜神经上皮层下积存所致。吲哚青绿血管造影(indocyaninegreenangiography,ICGA)发现CSC患者不仅有RPE渗漏性改变,而且可见脉络膜充盈迟缓、脉络膜毛细血管和静脉扩张、脉络膜血管通透性增高、RPE脱离和隐性RPE脱离等变化。现在比较认同的观点是,CSC发病是由于脉络膜毛细血管扩张和渗漏所致。3csc治疗的未来3.1药物治疗CSC是一种自限性的眼底疾病,约70%的患者于3~6个月中心视力可恢复至接近正常,故有专家建议保守治疗。多年来许多非特异性药物治疗似乎能使CSC症状缓解,但大多缺乏严格的临床对照,需要更多的临床研究。3.1.1皮质类固醇的停用Sharma等观察了系列CSC患者使用皮质类固醇治疗的病例,结果显示,停用皮质类固醇后88%的患眼视网膜脱离复位。即使不使用激光治疗,CSC患者停用皮质类固醇后,也可能出现RPE渗漏恢复、视网膜脱离复位。3.1.2糖皮质激素拮抗剂基于皮质类固醇相关性疾病与CSC之间的联系,Jampol等首次提出糖皮质激素拮抗剂可能对CSC的发病有预防或治疗作用。Jared等进行了双盲随机对照试验,比较米非司酮与安慰剂治疗慢性CSC的疗效,结果显示米非司酮治疗慢性CSC有效。另一种用于治疗CSC的糖皮质激素拮抗剂是酮康唑,它是一种抗真菌制剂,肾上腺皮质激素的合成过程受其阻断。Golshahi等将酮康唑用于治疗CSC,治疗组15例患者,酮康唑每日200mg口服,连续4周,发现与15例对照者相比,两组的视力改善与浆液性视网膜脱离复位时间无显著性差异,这可能与治疗时间短和(或)纳入治疗的患者皮质类固醇水平正常有关。米非司酮和酮康唑虽然可以降低体内糖皮质激素水平,但其治疗CSC的远期效果与安全性有待于大样本的临床试验来证明。3.1.3阿司匹林Caccavale等临床研究评估低剂量阿司匹林药物治疗107例CSC的效果,结果表明,药物治疗后患者能够快速恢复视力且复发率明显减少。阿司匹林治疗CSC有效可能与CSC患者纤溶酶原激活物抑制物1增加有关,而阿司匹林能有效降低纤溶酶原激活物抑制物1的水平和血小板聚集。3.1.4其他尚有很多其他药物被用于治疗CSC的报道,如β-肾上腺素受体阻滞剂(三甲苯心安、美托洛尔、普萘洛尔、美替洛尔等)、碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑胺)、复方樟柳碱联合沃丽汀、石斛夜光丸、复方血栓通胶囊、可明胶囊等,报道显示这些药物有促进视网膜下液吸收、降低毛细血管壁的通透性、改善微循环、缩短病程、保护黄斑区视功能等功能。但目前尚无多中心的大病例对照研究结果来证实以上药物治疗CSC有效还是CSC的自限性。3.2激光光凝治疗临床上CSC常用的治疗手段是激光。1967年Gass提出了激光封闭荧光渗漏治疗该病后,激光光凝治疗CSC已具有确切的疗效。激光光凝治疗CSC的原理是:失代偿的RPE细胞被光凝破坏,周围正常RPE细胞受刺激增生,形成新的脱色素的RPE细胞,RPE渗漏性病变得到安全有效地消除,相应区域的血-视网膜屏障功能恢复,脉络膜血管循环得到改善,阻断了CSC病变的发展;另一方面,光凝可能产生一自由通道,由于脉络膜具有抽吸作用,可使神经上皮下液体经该通道流向脉络膜,继而被吸收。3.2.1传统激光传统激光治疗经历了红宝石激光、氩离子激光、氪离子激光、倍频532Nd:YAG固体激光、半导体激光等阶段。传统的激光光凝仅通过激光热效应封闭RPE上的渗漏处,却无法使异常脉络膜血管的血流得到降低,且还会对病灶邻近组织造成非选择性凝固坏死,从而具有形成中心暗点、对比敏感度下降、继发性脉络膜新生血管(choroidalneovascularization,CNV)等不良反应。另外,中心凹下和旁中心凹区域的渗透点不能用此方法,因此限制了激光的使用。3.2.2微脉冲半导体激光近年来有不少学者提出了低强度光凝的概念,即将激光能量控制在既可达到有效治疗同时又可最大程度保护组织的范围。微脉冲半导体二极管激光(mieropulsediodelaser,MPD)疗法就是其中的一种,它选择性地作用于RPE细胞,避免损伤光感受器和视网膜神经纤维层。Bandelllo等首次报道了MPD治疗特发性CSC,MPD治疗1个月后5例CSC患者均完全恢复,且在随访的4个月内疗效稳定,未出现明显的视网膜激光损害。随后的诸多研究报道也证实了MPD治疗慢性CSC安全、有效。目前尚无研究表明MPD治疗CSC效果优于光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)。MPD似乎不适合治疗慢性CSC中出现的弥漫性渗漏和弥漫性RPE细胞失代偿,而对于病灶局限、渗漏点明确的CSC,MPD无疑是PDT的一种替代治疗方式。3.2.3其他激光选择性RPE细胞光凝疗法是一种新的损伤量较小的激光技术,也是微脉冲激光的一种,通过产生不超过50μs的系列脉冲在细胞内形成微气泡来发挥作用,而微气泡对RPE细胞具有高选择性,能避免损伤视网膜光感受器细胞。激光不同模式的演变进展揭示了眼科医师对激光的安全性(最小损伤)目标的不断追求。3.3经瞳孔温热疗法经瞳孔温热疗法(transpupillarythermotherapy,TTT)是通过瞳孔将热传导到眼内进行治疗的方法。关于TTT治疗CSC的机制,研究认为可能与激光热效应破坏失代偿的RPE细胞和刺激周围正常RPE细胞增殖,形成新的脱色素的RPE细胞和血-视网膜屏障功能得到恢复有关。也有学者认为TTT的温热效应主要作用于脉络膜,使得热休克蛋白高表达,内皮细胞凋亡及血管血栓形成,TTT引起毛细血管闭塞从而减缓脉络膜血流,减少渗漏,因此也被认为同PDT一样具有减少局部脉络膜高通透性的作用。近年来,TTT逐渐应用于慢性CSC,尤其适用于渗漏点位于旁中心凹、中心凹下或继发新生血管者。其安全性已在黄斑区脉络膜新生血管的治疗中得到证明。有关TTT的动物实验表明,阈值下治疗时出现短暂可逆的光感受器的变化,而只要出现肉眼可见的淡激光斑都会出现视网膜组织病理学改变。因而,判断有无TTT造成的视网膜过度损伤,只需简单的以有无可见的激光斑为指标即可。TTT预示着中心凹下渗漏者有直接接受光凝的可能性,对中心凹下渗漏的CSC患者是仅次于PDT的最佳选择。但仍需要大样本病例的长期随访观察TTT的安全性,TTT对黄斑造成损伤的阈值能量设定也需要进一步探索。3.4PDTPDT主要应用于诸如黄斑变性等各种原因引起的CNV类疾病,并已制定了维替泊芬药物剂量等治疗参数相关指南。PDT治疗CSC的机制目前尚未明确,可能通过激发免疫调节机制产生系列反应,使得异常扩张扭曲的脉络膜血管发生重构,最终血管的管径能够恢复正常解剖结构,病灶局部的血流速度及流量也相应恢复正常,便不再渗出液体。近年来,国内外学者开始探索应用上述指南中规定的全剂量维替泊芬(6mg·m-2)PDT治疗CSC,并已取得较好临床疗效。由于PDT用于临床实践时间短,尚不能确定各种治疗参数,传统剂量的治疗不可避免地会产生诸如治疗区域的RPE细胞大片萎缩、脉络膜严重缺血和产生继发性新生血管等并发症。因此,通过减少药物剂量或减少激光能量的PDT治疗CSC以减少这些并发症的发生已见于诸多文献报道,且均取得良好临床效果。结合国内外相关学者的研究,我们认为,CSC患者的视力预后与治疗前视力、年龄、病程长短以及有无伴发RPE脱离等密切相关,其确切的原因尚需进一步探讨。3.5玻璃体内注射anti-VEGFanti-VEGF药物通过抑制新生血管增生已成功地用于湿性AMD等的治疗。anti-VEGF药物玻璃体内注射目前也被试用于慢性CSC以及其少见的并发症——CNV的治疗。anti-VEGF药物的典型代表是anti-VEGF单克隆抗体Avastin(Bevacizumab,贝伐单抗)和anti-VEGF单克隆抗体片段Lucentis(Ranibizumab,雷珠单抗)。Avastin最初被用来治疗肿瘤,后被成功应用于AMD等新生血管性疾病,由于Avastin在眼科的使用属于“超适应证用药”,使得Avastin治疗新生血管性相关眼病受到限制。随着Lucentis的出现,Avastin突破了的尴尬局面,2006年FDA批准了Lucentis用于治疗湿性AMD。由于Avastin与Lucentis在费用上的差距悬殊,由美国国立卫生研究院(NIH)下的国立眼科研究所(NEI)组织的临床多中心随机研究表明:AMD治疗方法试验比较(comparisonofage-relatedmaculardegenerationtreatmentstrials,CATT)研究结果支持全球继续使用玻璃体内入路的给药途径使用Avastin作为对Lucentis的一种廉价选择。近年来有很多临床试验研究报道玻璃体内注射Avastin或其他anti-VEGF对CSC有效。可能与anti-VEGF能减少脉络膜毛细血管的通透性、改善脉络膜缺血有关,或许anti-VEGF并不影响CSC的基础病情,而仅影响血管紧密连接,在CSC疾病过程中,VEGF可能通过改变血管紧密连接及诱导血管窗作用来影响血管的通透性。亦有研究对比使用低剂量的PDT与玻璃体内注射Lucentis治疗慢性CSC的随机对照试验,Lucentis效果不及PDT。但玻璃体内注射anti-VEGF不失为治疗以纤维蛋白沉积为主的慢性CSC的一种探索疗法。目前关于anti-VEGF治疗CSC的相关报道仍较少,还需要大样本多中心的临床对照试验来评价anti-VEGF药物治疗CSC的疗效和安全性。3.6其他药物治疗由于CSC与视网膜血管病理状态密切联系,并可能与视网膜微血管扩张及渗漏相关,故它们可能在以下药物治疗上存在一定相似性:(1)具有血管形成作用的药物,如血管生成素-1等;(2)具有抑制毛细血管高通透性、血液高黏滞性及缺血和缺氧状态的药物,如己酮可可碱等;(3)具有拮抗VEGF的药物,如PEDF、生长抑素等;(4)具有抑制血管内皮细胞的药物,如干扰素、血管抑素、内皮抑素等;(5)具有抑制各种蛋白酶类的酶抑制剂,如基质金属蛋白酶等;(6)非甾体类抗炎药,如COX2选择性抑制剂SC236及COX2非选择性抑制剂吲哚美辛、腺苷及其受体拮抗剂、核转录因子家族NF2κB抑制剂、低分子量肝素及雌激素等。上述药物在以上方面如何发挥作用以及在CSC中究竟是如何起作用的,都有待于我们进一步研究探索。4治疗csc的临床研究CSC涉及多种生理和病理过程,机制相当复杂,目前CSC的病因及发病机制尚不明确,仍需不断探索。而对于CSC与眼部微血管的研究目前不是很多,研究的也不是十分透彻。激光光凝、TTT、PDT是当今治疗C