慢性中枢性疼痛的发生机制

慢性中枢性疼痛的发生机制

慢性中枢性疼痛（ccp）是一种轻度疼痛，发生在损伤平面以下，疼痛消失区域以下。脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)后,75%的患者可发生CCP,中枢性疼痛通常是剧烈的,表现为多特征的,部位广泛的疼痛和/或感觉缺失,并随SCI时间的延长而增加。根据疼痛是否依赖外周的刺激将CCP分为两类:一类为不依赖于外周刺激的持续性疼痛,称为自发痛(又称为痛超敏);一类为外周刺激性疼痛,即对伤害性和非伤害性刺激均有疼痛反应,称为诱发痛(痛过敏)。中枢性疼痛是脊髓损伤的难治的并发症,严重影响患者的日常生活活动,目前尚未阐明其发生机制,给临床治疗造成了很大的困难。因此,对其机制的研究成为目前重要的课题。本文试图对近10年来的研究进行综述,以期为深入研究这一难题提供一些参考。优缺点与不足动物实验研究是探讨疾病的发生与转归的重要手段。动物实验的优点是客观,没有人为的夸大,但由于没有合适的动物模型与实际的病理变化相一致,在深入研究中枢性疼痛的发生机制方面受到一定的限制。目前文献中报道的脊髓损伤模型有以下几种。一、多次刺激试验此种模型可有44%的动物产生慢性机械刺激性的痛超敏,并能持续7~50d。缺点:由于所选择的血管的不固定性,因而易造成损伤部位位置的多变性。二、脊柱半横截面积损伤模型几乎所有动物均产生痛超敏,手术简单,不需做人工膀胱按摩排尿。三、中枢性疼痛模型是可靠的神经病理性疼痛模型之一。虽然也可作为中枢性疼痛研究的模型,但由于在病理上与脊髓损伤有相当大的差距,在研究幻觉痛机制方面还缺乏一致性。四、氨基酸增加的髓损伤模型鞘内注射使君子氨酸可造成与临床上类似的兴奋性氨基酸增加的脊髓损伤模型,其进展性的病理变化与临床上的脊髓损伤的病理变化表现非常相似,且应用不同的剂量和深度可造成不同程度的损伤。五、g重、直径2mm的金属棒最老的和应用最广泛的SCI模型(以10g重、直径2mm的金属棒从12.5mm高处坠落,击在已暴露的脊髓上)。大约能使50%左右的实验动物产生痛超敏和自噬行为。两种神经元自由基因系统结构的改变多年来的研究结果认为,CCP的产生是由中枢神经系统兴奋性过高造成的。其发生机制可能与下列因素有关:(1)对脊髓感觉下行抑制的解除;(2)感觉传入缺失使脊髓和/或丘脑神经元高度兴奋;(3)先前无影响的突触变得有作用;(4)中枢神经系统结构的改变,如脊髓的出芽增殖及所有可使背角神经元保持高兴奋性的改变。许多学者在不同的角度和水平进行了广泛的研究,概括起来,可归纳为解剖学和受体二大方面的机制。一、解剖机制1.神经纤维对觉觉的影响Baron等认为,神经病性疼痛综合征中机械性刺激的痛觉过敏是由快传导、低阈值的初级Aβ传入纤维来负责传入的。正常情况下,此类纤维传入轻触觉和震动觉,而不传导痛觉。Tal等发现,粗纤维在感觉异常中起着重要作用。SCI后许多粗的初级传入神经(C纤维)产生大量的异常放电,如高频的自发性的发放和/或不规则地爆发放电。初级传入神经纤维起源于背根节神经元,而且脊髓损伤后背根节神经元出现许多与外周神经损伤后传递伤害感受性信息相关的受体。有报道认为许多粗神经纤维投射到背侧柱,来自初级传入神经的大量异常放电将影响脊髓背角神经元的活动。2.反应的神经元痛觉信号在中枢的传递是由特异性的伤害感受性(nociceptivespecific,NS)神经元和广动力学(widedynamicrange,WDR)神经元共同传递的。WDR神经元是脊髓背角对伤害性和非伤害性刺激都有反应的一类神经元。因为WDR神经元是位于伤害感受性信息传输环路中的最佳中间体,因此也是脊髓背角最大一类可证明对非伤害刺激的反应性发生变化的神经元。位于脊髓深层的WDR神经元在对痛觉感受和对伤害刺激的强度进行编码方面有足够的证据。在中枢性慢性疼痛中,WDR神经元对伤害与非伤害性刺激有放电增加的现象,此种现象被当作中枢兴奋性增高的表现,并在多方面得到证实。毫无疑问,位于脊髓表层的NS和WDR神经元在痛觉机制中也有重要的作用。脊髓表面第一层神经元可能与上行感觉通路有关,如脊髓丘脑束传递痛觉、温度觉和痒觉。脊髓表层是伤害感受初级传入神经元的末梢终端的主要区域。最近应用对神经激肽-1受体表达的脊髓表面神经元实施神经毒性去除术证实可明显减少慢性痛造成的行为上的改变。3.薄束核—参与CCP的传导路径:Kondo等报道,坐骨神经慢性缩窄性损伤(chronicconstrictioninjury,CCI)动物,脊髓丘脑束有高频的背景放电和对机械刺激的较低阈值,感受野的非伤害性机械性刺激可造成WDR神经元高频的放电。在CCI大鼠中,薄束核内的WDR神经元显示出高兴奋性,且大多数的薄束核神经元可被电刺激丘脑腹后外侧核而产生逆行性的兴奋。因此认为外周神经损伤后,薄束核——丘脑通路运输或调节传递至腹后外侧核的伤害感受性信息,导致腹后外侧核对有害刺激的反应增强,有助于机械性痛觉过敏的发展。Miki等报道,背侧柱神经核含有上行轴突投射到丘脑和下行轴突投射至脊髓背角的深层。在外周神经损伤的大鼠的感受区的电刺激或非伤害性的机械性刺激后,一些位于脊髓深层的背角神经元和上行投射到薄束核的轴突表现出Fos蛋白免疫反应活性。表明一些背角深层的伤害感受性神经元在外周神经损伤后,通过背侧柱——丘脑通路来调节传递与损伤相关的信息。需要强调的是:在正常动物中没有出现这种现象,显示在损伤后脊髓通路出现了功能性的重组。4.ccp的传导通路除自身的调节外,在脊髓损伤后,也许还有结构上的变化,如中枢初级的传入神经出现增殖等。在脊髓损伤的早期即可见mRNA和生长相关蛋白(growth-associatedprotein-43,GAP-43)水平的增加。它是一种特殊的神经的磷酸化蛋白,位于生长期的轴突的膜骨架上,并定位于正在生长和出芽的中枢神经系统中。而在那些没有神经再生的神经元则无GAP-43的增加。研究发现GAP的增加主要在脊髓的1~4层,其中尤以第一层的密度最大,而第一层是C和Aδ伤害感受性传入纤维进行换元的所在,过多的纤维会导致感觉过敏,并推测深层的GAP-43的增殖会造成感觉和运动过程的异常。通过对CCP的传导通路的研究表明,从外周到脑的传递机制受复杂的因素控制。目前认为此系统包括:节段内的/节段间的神经环路和上位脊髓的下行抑制。二、受体机制1.no信号的信号传递SCI后由于突触的敏化,兴奋性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA)、肽或受体数目的改变,造成急性或慢性EAA环路的改变,脊髓背角神经元的高兴奋性而导致中枢的感受性增高,是CCP的主要发生机制之一。在多种兴奋性神经递质中,谷氨酸(GLU)及其受体引起了广泛的关注。通过离子透入或鞘内注射GLU或其它EAA药物,可引起持续的行为上的和脊髓中伤害感受性神经元的电生理学上的痛觉过敏现象很好地证明了GLU受体参与了伤害感受信息的传递的过程。Dougherty等认为在中枢神经系统存在三类典型的EAA受体与CCP有关:(1)离子型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体——有选择性的被NMDA激活,离子型NMDA受体激活后可使神经元内的Ca2+浓度升高,后者可刺激一氧化氮合酶的活性,并使NO增加。NO作为气态分子可从神经元中扩散出来,并通过激活鸟苷酸环化酶而刺激相邻的神经元cGMP的合成。依靠靶神经元内cGMP调控的离子通道的表达,NO可表现为兴奋或抑制作用。因此,因NO增加中枢神经元伤害感受性递质,故在过度兴奋导致的痛觉过敏和痛超敏的发展过程中有重要的作用。(2)非NMDA离子型受体——对α氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)或红藻氨酸(kainate)有选择性,对伤害性和非伤害性刺激都有信号传递作用。鞘内注射竞争性的NMDA受体抑制剂二氨基庚二酸(D-AP5),或竞争性的非NMDA离子型受体阻断剂NBQX可缓解对机械刺激的痛超敏,并有剂量依赖关系。与NMDA比较,AMPA受体拮抗剂的抑制作用可能更强。在CCP动物模型中,大量的神经元有NMDA受体的亚单位NR1的mRNA的过度表达。而AMPA受体亚型GLUR1,GLUR2,GLUR3,GLUR4的mRNA在神经元的胞浆中表达得更为广泛。神经损伤后AMPA受体传递伤害性信号的兴奋功能可能更强一些。背角神经元的GLU受体与向高级中枢传递伤害和非伤害信息有关,其中AMPA受体与感觉信息的早成份的传递有关,而NMDA受体与晚成份和长时程成份有关。(3)亲代谢性(Metabotropic)GLU受体——以G-蛋白为第二信使的Metabotropic受体直接参与和维持SCI后中枢高兴奋性和敏感性。此类受体分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型,其中Ⅰ型的二个亚型mGluR1和mGluR5激动后可启动许多细胞内的路径,导致细胞外的EAA增加,可能有维持慢性中枢痛的作用。大鼠脊髓损伤后即刻脊髓内注射AIDA(Ⅰ型拮抗剂)、LY367385(特异的mGluR1拮抗剂)、MPEP(特异的mGluR5拮抗剂)结果显示,AIDA、LY367385可提高行为得分,并能减轻机械性痛超敏的发展;LY367385促进了热痛超敏的发展;MPEP对行为恢复和机械性痛超敏没有影响,但可减轻热痛超敏的发展;AIDA和LY367385可使组织增长。表明mGluRs在脊髓损伤后的兴奋性毒性中起着重要作用,并扮演着不同的角色。mGluR1与机械性反应有关,这与mGluR1主要位于第三层和第四层(接收来自一、二层的传入神经和粗的有髓纤维A类)的结果相一致。mGluR5在第二层中表达最多。一、二层接收来自于初级传入神经传送感觉(包括热)信息的中枢投射。mGluRs可能调节痛觉通路中背角投射神经元的兴奋性,因而影响CCP的发展和/或维持。其调节作用可能通过如下途径来完成:激活磷脂酶C,刺激三磷酸肌醇的合成,导致内源性钙的释放;激活钙通道;抑制IKM和IKAHP;通过iGluR(离子型GLU受体)增强mGluR的反应;激活细胞外的信号调节的激酶。2.感觉神经的去除Ganavero等的研究表明,抑制中枢兴奋性递质GLU或增强GABA能递质的抑制作用,可部分或完全地控制中枢性疼痛。由此认为,CCP可能是由于中枢内GLU与GABA的失衡造成的,同时有GABA能的机能减退,其中脊髓丘脑感觉束是受此影响最大。动物实验证实:导致神经源性疼痛的损伤会影响GABA的传递。感觉神经的去除可减少丘脑躯体感觉核团GABA受体。缺少传入神经的皮层的躯体感受区GABA也减少。GABA的减少导致NMDA活性过高。过多的或活性过高的NMDA在丘脑皮层水平上可能会激发疼痛编码细胞的过度兴奋。Davies等认为其作用是:减少了对丘脑或皮层伤害感受性神经元紧张性的抑制;内侧丘系神经元的缺失;伤害感受性神经通路的暴露和张力过高。3.腺苷及其受体除了EEA和抑制性神经递质外,还陆续发现中枢其它一些物质或受体在CCP中也起着一定的作用。选择性的降钙素基因相关肽受体阻断剂CGRP-8-37可减轻SCI导致的热刺激的痛超敏。据有关报道,SCI后神经末梢CGRP含量增加,横断损伤后CGRP分布的增加。在初级的传入神经纤维C、Aδ中CGRP增加,可能说明肽类在SCI后的热超敏中具有主导性的作用。腺苷是内源性的物质,在中枢和外周有不同的调节作用。神经递质的释放可能部分地受腺苷受体活性的控制。在脊髓,腺苷A1、A2受体位于背角的神经元中。腺苷和其类似物可以抑制急性疼痛动物模型的伤害感受性反应。脊髓还可抑制兴奋性神经递质(如GLU和P物质)释放,鞘内注射腺苷受体激动剂可减轻神经病性的疼痛行为。吗啡对C类纤维有选择性的作用。临床应用表明阿片类药物对CCP的作用不大,但对急性疼痛模型有很好的缓解作用,与腺苷联合应用产生的对机械性的感受刺激敏感性降低的用量要低于单独用药。二者间的机制还不清楚,有人认为吗啡的作用主要是靠腺苷的释放来调节,二者之间的机制可能更为复杂。脊髓儿茶酚胺能神经末梢可能调节非伤害感受性刺激。儿茶酚胺能神经元的轴突直接与脊髓丘脑束的第一、四和五层的WDR神经元和高阈值投射神经元的胞体和/或树突相连。另外有研究发现,嗜铬细胞脊髓移植能通过交感系统产生抗非伤害性刺激的作用,还可分泌鸦片肽类、蛋氨酸和亮氨酸脑啡肽均有助于减少疼痛相关的行为。其机制包括:NMDA调节的高兴奋性的减弱,和/或促进