固体分散体微囊环糊精

第一节

环糊精包合技术一、概述二、环糊精的结构和性质三、环糊精包合物的制备

四、环糊精包合物的质量评价

一、概述环糊精包合物（Cyclodextrinsinclusioncompound）是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。具有包合作用的环糊精分子称为主分子（hostmolecule），被包合到主分子中间的药物分子称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule），故包合物又称为分子胶囊。药物制成CD包合物后，具有以下优点：（1）改善药物的溶解性能（2）提高药物的稳定性（3）改善药物的吸收和提高生物利用度（4）降低药物的毒副作用和刺激性（5）使液体药物粉末化（6）改善药物制剂的性能如亲水性的CD可用于速效制剂的载体；疏水性的CD可作为水溶性药物的缓释材料；两亲性CD既可作为微粒给药系统的修饰材料，同时本身也是很好的靶向制剂载体。（7）其它

用于蛋白和多肽类药物的载体，可以避免这类药物被酶的降解，提高药物的稳定性，增加生物利用度等。CD的一般性质项目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖单体数相对分子量（Mr）空洞内径空洞外径空洞深度空洞体积可容纳水分子数结晶形状（从水中得到）溶解度（g/L，25℃，H2O）[α]25D（H2O）碘显色69735~6Å14.6±0.4Å7~8Å17.6nm36针状145+150.5±0.5°蓝紫色711357~8Å15.4±0.4Å7~8Å34.6nm311棱柱状18.5+162.5±0.5°黄褐色812979~10Å17.5±0.4Å7~8Å51.0nm317棱柱状232+177.4±0.5°黄色

（a）整个分子包合（b）部分包合包合物示意图三、环糊精包合物的制备（一）饱和水溶液法

本法多常适用于水中溶解度小的CD（如β-CD）。先将CD配成饱和溶液，再加入药物充分混合，经搅拌或超声使药物与CD起包合作用而形成包合物。难溶性固体药物可用少量有机溶剂溶解后加入；若药物为难溶性的液体（如中药挥发油），可直接加入至CD的饱和水溶液中。所得到的包合物若为固体，经过滤、水洗，再用少量适当的溶媒洗去残留药物，干燥即得成品。若药物在水中溶解度较大，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂或减压浓缩，以促使包合物析出。（二）研磨法取CD加入2～5倍量水研匀，加入客分子药物（必要时可将客分子药物溶于少量适当溶剂中）置研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净，再干燥即得包合物。（三）冷冻干燥法本法适用于制成包合物后易溶于水，且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。四、环糊精包合物的质量评价环糊精包合物的验证1.显微镜法和电镜法：药物形成包合物后，可引起晶格排列发生变化，因此使得空白包合物和含药包合物的形状有所不同，通过显微镜观察即可容易区分。2.X-射线衍射法：X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术。应用的基础是各种晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距，从而显示出不同的衍射峰。衍射峰形也会随着包合材料、包合方式以及制备方法的不同而有所差异。3.薄层色谱法：通过选择合适的展开剂，观察色谱展开后药物和包合物的斑点位置，因为包合物在同样条件下不会有展开斑点。也可以用薄层扫描，通过分析扫描图谱鉴定包合物是否形成。4.荧光光谱法：如药物具有荧光，可采用该法鉴定。因为药物分子包入环糊精的空穴中，分子运动会受到相应的限制，而荧光强度则有所增强。通过比较药物与包合物的荧光光谱，由曲线和吸收峰的位置及高度来判断包合物是否形成5.热分析法：热分析法也是鉴定药物和CD是否发生包合作用的常用方法，有差示热分析法和差示扫描量热法二种。第二节固体分散技术一、概述二、常用载体三、固体分散体的类型四、固体分散体的速效和缓释原理五、固体分散技术六、质量评价一、概述固体分散体（Soliddispersion）是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。将药物制成固体分散体所用的制剂技术称为固体分散技术。固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态，达到不同要求的用药目的：

1.利用强亲水性载体，可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；利用难溶性载体，可延缓或控制药物释放；或利用肠溶性载体，可控制药物于小肠释放。

2.其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；使液体药物固体化等。

3.主要缺点是药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象；

4.滴丸为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限等。二、常用载体优良的固体分散体载体应价廉、易得，具有物理、化学和热稳定性，对药物有较强的分散能力，不与药物发生反应，不影响药物的稳定性，无不利的生理活性及不良反应。（一）水溶性载体1.聚乙二醇类（PEG）

是最常用的水溶性载体之一。其中适宜用于固体分散体的分子量在1500到20000，最常用的是PEG4000和PEG6000。熔点较低（55~65℃），毒性小。在胃肠道内易于吸收。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。不干扰药物的含量分析。能够显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。由于其熔点低的优点，特别适于融熔法制备固体分散体，此外它对某些药物有增溶作用，可改善药物的润湿性能。PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料。PEG类存在的问题：少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题。另一个问题是很难将固体分散体制成合格的剂型。若制得的固体分散体太软则不能制成片剂。

2.聚维酮（PVP）

聚维酮（PVP）是一种无定形高分子化合物，对热的化学稳定性好。但加热到150℃变色。熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。因而宜用溶剂法制备固体分散物，不宜采用熔融法。PVP容易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。

3.泊洛沙姆（PluronicF68）

易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。应用泊洛沙姆作载体，采用熔融法或溶剂法制备固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度。增加药物溶出的效果明显大于PEG载体，是个较理想的速效固体分散体的载体。4.有机酸类

枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。这类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。5.糖类与醇类

糖类常用有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。6.尿素

本品极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解。稳定性高。本品具有轻微利尿作用。

（二）难溶性载体材料1.纤维素类

常用的是乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是一种理想的不溶性载体材料。广泛应用于缓释固体分散体。

2.聚丙烯酸树脂类

此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括RL和RS等几种）。在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。

3.脂质类

胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。（三）肠溶性材料1.纤维素类

常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中。可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。2.聚丙烯酸树脂类

EudragitL和EudragitS等都属于这一类。相当于Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解。通常用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体。三、固体分散体的类型（一）简单低共溶混合物（Simpleeutecticmixture）TTI

IIIII0IV

A（100%）EB（100%）图2-2简单低共熔混合物相图（二）固体溶液（Solidsolution）固体溶液可按两种方法进行分类，第一种方法按药物与载体材料的互溶情况，分为连续性固体溶液和非连续性固体溶液；第二种方法按溶质分子在溶剂中的分布方式，分为置换型与填充型固体溶液。

置换型固体溶液填充型固体溶液（三）玻璃溶液或玻璃混悬液（Glasssolutionorglasssuspension）药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到透明玻璃状的固体溶液，称玻璃溶液。常用多羟基化合物作载体。

（四）共沉淀物（Coprecipitates）共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。

四、固体分散体的速效和缓释原理（一）固体分散体的速效原理1.药物的分散状态增加药物的分散度形成高能状态2.载体材料对药物溶出的促进作用

载体材料可提高药物的可润湿性载体材料对药物有抑晶性载体材料保证了药物的高度分散性

（二）固体分散体的缓释原理

释药机制类似于骨架型制剂，有符合Higuchi方程、一级过程和零级过程。不论是水溶性药物还是难溶性药物都可以制成缓释固体分散体

五、固体分散技术（一）熔融法

将药物与载体分别粉碎过筛，按一定比例充分混匀，用水浴或油浴加热并不断搅拌至完全熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。本法的关键是必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致于形成粗晶。熔融法的优点是操作简便，可以得到药物的过饱和状态。缺点是熔融过程中药物或载体可能发生分解或蒸发，对于不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压方法熔融或熔融时充惰性气体的方法。熔融法制备固体分散体的制剂，最合适的剂型是直接制成滴丸。

熔融挤出法：熔融挤压机如图2-10所示，药物与载体的混合物同时熔融、混匀，然后挤出成形为片状、颗粒、小丸、薄片、棒状或粉末。这些中间体可被进一步加工成传统的片剂。熔融挤出法的优点是药物-载体混合物受热时间仅约1分钟，使那些对热稍微敏感的药物也可用此法进行处理。该法特别适用于工业化生产。

（二）溶剂法

又称为共沉淀法或共蒸发法。将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混匀，除去溶剂而得固体分散体。蒸发溶剂时，宜先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷冻固化。所用的载体既能溶于水，又能溶于有机溶剂，如MC、PVP、半乳糖、甘露糖等。溶剂法适用于熔点较高、对热不稳定或易挥发的药物。所得固体分散体中药物分散性较好。但由于使用有机溶剂成本高，且有时难于除尽。（三）溶剂-融熔法

先用少量有机溶剂溶解药物，然后将该溶液与熔化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，按熔融法冷却固化即得。少量溶剂（5％～10％）不影响载体的固体性质，制备过程中除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意应选用毒性小的溶剂，与载体材料应容易混合。本法适用于某些液体药物，也可用于受热稳定性差的固体药物。但仅限于小剂量的药物，一般剂量在50mg以下。（四）研磨法将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。本法可用于工业化生产，仅适用于小剂量的药物。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。（五）喷雾（冷冻）干燥法将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。喷雾干燥法生产效率高，可连续生产。冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于对热敏感的药物，稳定性好，但工艺费时，成本高。第三节

微囊定义药物微囊化的特点囊心物与囊材一、概述微型包囊技术在药物制剂中的应用，是利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的微小胶囊，即微囊（microcapsule）。2.囊材一般要求：性质稳定有适宜的释药速率无毒、无刺激能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定用一定的强度和可塑性具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。囊心物：囊心物(corematerial)可以是固体，也可以是液体，囊心物主要是药物，除主药外可以包括附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂和促进剂等。天然高分子材料半合成高分子材料合成高分子囊材常用囊材二、微囊化方法I.物理化学法单凝聚法复凝聚法溶剂—非溶剂法液中干燥法II.物理机械法喷雾干燥法喷雾凝结法流化床包衣法锅包衣法多孔离心法

III.化学法界面缩聚法辐射交联法形态、结构与性质影响粒径的因素微囊中药物的释放三、微囊的性质释药机制：1.扩散当微囊与体液接触时，体液可渗透进入微囊溶解药物，溶解了的药物再透过囊壁扩散，这是物理过程，此时囊壁不溶解。有时，在囊壁表面溶解或粘附有少量药物，这部分药物与体液接触后可产生短时的快速释放，即出现突释效应，而后才是扩散。2.囊壁的溶解囊壁溶解属于物理化学过程，囊壁可以被体液溶解，不包括酶的作用。其溶解速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度等。3.囊壁的消化降解这一过程是在酶作用下的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可被胃蛋白酶或其它酶消化降解，使药物释放。影响因素1.囊材、囊壁结构2.囊心物的物理特性3.工艺条件四、微囊的质量评价（一）微囊的形态与粒径（二）微囊的载药量与包封率（三）微囊药物的释放速率

（四）微囊的稳定性掩盖药物的不良气味和口味；提高药物的稳定性；防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；使液态药物固态化；减少复方药物的配伍禁忌；缓释或控释药物；使药物浓集于靶区；可将活细胞或生物活性物质包囊。1.天然高分子材料

该类材料无毒、稳定、成膜性能好，是最常用的囊材。(1)明胶：明胶的分子量在l5,000～25,000之间。明胶按制法不同分为酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。两者的成囊性无明显差别。用明胶为囊材，加入甘油或丙二醇可改善明胶囊材弹性。(2)阿拉伯胶：阿拉伯胶主要成分为阿拉伯酸的钙盐、镁盐、钾盐的混合物（约含80％）。阿拉伯胶不溶于乙醇，能溶解于甘油或丙二醇（1:20）。水溶解度为1:2.7，溶液易霉变。一般常与明胶等量配合使用。(3)海藻酸盐：海藻酸盐为褐藻的细胞膜组成成分，一般以钙盐或镁盐存在。海藻酸由聚β-1,4-甘露糖醛酸与聚α-l,4-L-古洛糖醛酸结合的线型高聚物，分子量约为240,000。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚、其它有机溶剂及酸类（pH3以下）。海藻酸钠可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。(4)壳聚糖：一种天然聚阳离子型多糖，分子量在300,000～600,000。壳聚糖可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性。2.半合成高分子材料

作囊材使用的半合成高分子材料多为纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大，容易水解，需临用前现配。(1)羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素盐属阴离子型的高分子材料，如羧甲基纤维素钠(CMC

Na)常与明胶配合用作复合囊材。CMC

Na水溶液的粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性。(2)甲基纤维素：甲基纤维素(MC)在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，不溶于热水；在无水乙醇、氯仿、丙酮或乙醚中不溶。甲基纤维素易霉变，故常用热压灭菌法灭菌。也可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。(3)乙基纤维素：乙基纤维素(EC)的化学稳定性好，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶于乙醇、甲醇、丙酮和二氯甲烷等，遇强酸水解，故不适于强酸性药物。(4)羟丙甲纤维素：羟丙甲纤维素(HPMC)溶于冷水中成为粘性溶液，其1%水溶液的pH值5.8～8.0，不溶于乙醇、乙醚及氯仿。(5)纤维醋法酯：纤维醋法酯(cellacefate，CAP)，又称为醋酸纤维素酞酸酯，不溶于水、乙醇，可溶于丙酮与丁酮及醚醇混合液，不溶于酸性水溶液，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材时可单独使用，也可与明胶配合使用。3.合成高分子材料

常用的合成高分子材料有可生物降解的和不可生物降解的两类。可生物降解的材料，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸

聚乙二醇共聚物、ε

己内酯与丙交酯共聚物、聚酸酐、聚氰基丙烯酸烷酯