第十一章第四节肾衰竭

怀化医专《病理学与病理生理学》教案编号下学期授课教师舒旭吴和平教学课题肾衰竭学时授学时间3星期一星期三星期三星期四星期五星期授课对象04级临床医学专业班级9－125－81-417-2013-16目的规定1.掌握肾功效不全、急慢性肾衰竭与尿毒症的概念。2.掌握急性肾衰竭的病因分类、发病机制及临床发病过程。

3.熟悉慢性肾衰竭的病因、发病机制、功效代谢变化及其机制。

4.理解尿毒症时机体的功效、代谢变化；急、慢性肾功效不全及尿毒症的防治原则。教学重点及难点1.几个重要概念：急慢性肾衰竭、尿毒症、矫枉失衡、肾性骨营养不良、急性肾小管坏死、氮质血症、等渗尿。

2.急性肾衰竭的发病机制、临床通过及分期。

3.矫枉失衡学说及钙磷代谢障碍与肾性骨营养不良教法与学法讲授法（结合多媒体演示），理论联系实际，基础联系临床。课型理论课教学手段多媒体课件教学教学内容与时间分派第一节急性肾衰竭50min第二节慢性肾衰竭50min第三节尿毒症以自学为主复习思考题1.简述急性肾衰竭的发病机制、临床通过及分期。2.何谓慢性肾功效不全？简述其功效、代谢变化。

3.以CRI时钙、磷代谢障碍为例阐明矫枉失衡学说。

4.何谓尿毒症？常见的尿毒症毒素有哪些？

5.何谓“死亡三角”？为什么ARI少尿期病人容易死亡？

6.CRI时为什么容易发生贫血？

7.何谓非少尿型ARI，简述其发病机制。参考资料1、吴和平、李晓阳主编.《病理学及病理生理学》第一版.湖南科学技术出版社，2、陈主初主编.病理生理学（七年制）.人民卫生出版社.3、金惠铭主编病理生理学第六版人民卫生出版社4、李玉林主编.病理学.第六版.北京．人民卫生出版社5、叶任高、陆再英主编.内科学.第六版.北京.人民卫生出版社自评本次授课准备充足，学生听课认真，结合临床实例讲授，从病例中提出问题，提高同窗们解决实际问题的能力。充足重视教书育人，培养同窗们良好的职业道德。第四节肾衰竭肾含有泌尿及内分泌等功效，它不仅排泄代谢废物，参加水、电解质及酸碱平衡的调节，并且还分泌多个生物活性物质如肾素、前列腺素、红细胞生成素及1,25-二羟维生素D3等。肾的功效对于维持机体内环境稳定、确保生命活动正常进行含有重要意义。当多个因素使肾功效严重障碍，代谢废物不能排出，水、电解质和酸碱平衡发生紊乱，并伴有其内分泌功效障碍时，称为肾衰竭(renalfailure)。根据其发病缓急和病程长短分为急性和慢性肾衰竭两类。在急性或慢性肾衰竭的严重阶段，机体会出现严重的全身中毒症状，即尿毒症(uremia)。 AcuteRenalfailure Uremia Chronic一、急性肾衰竭急性肾衰竭（acuterenalfailure,ARF）是指多个因素引发肾泌尿功效在短期内急剧减少，引发代谢废物不能排出，水、电解质和酸碱平衡失调，机体内环境发生严重紊乱的全身性病理过程。根据发病后患者尿量的不同，分为少尿型急性肾衰竭和非少尿型急性肾衰竭两种。前者在临床上重要体现为少尿或无尿、氮质血症、高钾血症、代谢性酸中毒等；后者尿量减少不明显，但肾脏排泄代谢产物的功效障碍，仍然存在机体内环境的紊乱。（一）病因1.肾前因素重要系多个因素造成的有效循环血量减少。常见的有各类休克、创伤、严重烧伤，大出血、严重脱水，急性心力衰竭等，它们均可通过急剧地减少有效循环血量，引发肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate,GFR）明显减少和钠，水潴留，使肾泌尿功效急骤减少。但缺血时间短，肾实质尚无损害，一旦恢复肾血流，肾功效可转为正常，故又称为功效性急性肾衰竭。2.肾性因素（1）急性肾小管坏死：为临床上最常见，最重要的一种肾性ARF，约占急性肾衰的75%~80%。常见因素有：1）急性持续性肾缺血：由于肾缺血持续时间较长，损伤肾实质所致。2）急性肾中毒：如汞、砷、铅、四氯化碳、磺胺、新霉素、多粘菌素、卡那霉素、蛇毒、蕈毒等毒物或药品随血流入肾后直接损害肾小管，使之坏死。（2）广泛性肾小球、肾间质和肾血管损伤：如急性肾小球肾炎，全身性红斑狼疮、急进型高血压等广泛性损伤肾小球；急性肾盂肾炎直接造成肾间质损害；双肾动脉栓塞等肾血管疾病可损害肾功效.（3）肾小管阻塞：如血红蛋白（多个因素所致的溶血）、肌红蛋白（挤压综合征）、尿酸盐结晶等均可因堵塞、损伤肾小管而致本病。3.肾后因素：见于双侧尿路梗阻的多个因素，如泌尿道结石、肿瘤和前列腺疾患等。（二）发病机制ARF的发病机制十分复杂，不同病因、不同时期、不同类型的ARF，其发病机制不尽相似，但GFR都有减少。下面重要叙述肾缺血、肾中毒引发的少尿型ARF的发病机制。1.肾血流动力学变化肾脏的血液供应很丰富，正常成人安静时每分钟约有1200ml血液流过两侧肾脏，其中94%左右的血液分布在肾皮质层，肾髓质层血流极少。ARF时肾血流动力学的特点发生变化，体现为肾血流量下降和肾内血流分布异常，造成GFR减少。持续性肾缺血和肾血流量远离皮质分布，是ARF早期的重要机制，肾血流动力学变化与下列血管活性物质有关：(1)肾素-血管紧张素系统活性增高：这是由于：1）肾缺血或肾中毒时,近曲小管受损使其对Na+的重吸取功效减少,使流经远曲小管致密斑处的Na+浓度增高，肾素释放增加。2）肾缺血时，肾入球小动脉壁牵张减少，肾素释放增加。3）全身有效循环血量减少，使交感神经兴奋，造成肾素、血管紧张素释放增加。(2)体内儿茶酚胺增加：休克或外伤引发的ARF，患者交感肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺浓度增加，儿茶酚胺含有收缩血管造成肾内血流分布异常的作用。给动物肾动脉灌注肾上腺素后再作肾动脉造影，发现肾皮质血管不显影，而肾髓质血管显影正常，这一成果阐明肾皮质外2/3的入球小动脉对儿茶酚胺敏感，这一变化与ARF的变化相似。(3)前列腺素产生减少肾是产生前列腺素的重要器官，肾缺血或中毒时，肾髓质间质细胞合成前列腺素减少，特别是扩血管的PGE2合成减少，而缩血管的血栓素A2（TXA2）相对增加，两者比例失调，造成肾血管收缩，肾血流量减少，GFR减少。(4)其它ARF时，血浆内皮素、ADH、血小板活化因子及肿瘤坏死因子等均可增加，均能影响肾缺血或中毒引发的ARF的发病进程，其中内皮素能同时引发肾小球入球和出球小动脉收缩，特别对出球小动脉收缩更明显。其它血管活性因子具体作用尚未阐明。上述血管活性物质的变化造成肾缺血，但当缺血后血液再灌注时，细胞损伤反而加重，即出现肾缺血-再灌注损伤，引发肾缺血-再灌注损伤的机制是细胞内钙超载和氧自由基大量生成。钙超载可引发线粒体功效障碍，使ATP生成减少，并可增进氧自由基生成。氧自由基可损伤血管内皮细胞，引发血管阻塞和通透性增高，血液浓缩等，加重肾血流动力学障碍。近年来，人们用血液流变学进一步补充肾缺血的理论，以解释ARF发生发展及维持的机制。ARF时，肾血液流变学变化重要体现在三个方面：①血液粘度升高：ARF时，血中纤维蛋白增多、红细胞易于破裂使血红蛋白逸出、血小板易于聚集等均可使血液粘度升高，致肾小球前阻力增高，引发GFR下降。②白细胞粘附：ARF时，白细胞变形能力减少，粘附血管壁的能力增高，造成肾脏微血管阻塞和肾血流量减少，引发GFR下降。③微血管变化：ARF时，肾微血管痉挛，自动调节功效丧失，加之血液粘度升高及白细胞附壁等，使缺血进一步加重，这是造成急性肾小管坏死的重要因素。2.肾小管损伤肾缺血或中毒会引发肾小管上皮细胞损伤，其中近曲小管和髓袢升支粗段又是外髓中最易受损的部位。损伤早期，细胞内ATP减少，细胞膜泵功效减少，引发细胞内水肿和细胞内钙积蓄。后者可激活蛋白水解过程，造成细胞坏死，还可使肾血管收缩，加重肾缺血。肾小管上皮细胞坏死后，基膜断裂，原尿回漏到肾间质，造成肾间质水肿，并压迫肾小管，妨碍原尿通过。同时肾小管上皮细胞坏死脱落形成管型阻塞肾小管，引发管腔内压升高，造成GFR。总之，ARF的发病机制是多个因素同时或先后作用的成果，普通而言，在ARF的早期，肾血流动力学变化起主导作用；当病变进一步发展，出现肾小管上皮细胞坏死时，肾小管损伤及肾血液流变学变化对ARF的持续与发展起重要作用。（三）功效、代谢变化1.少尿型ARF(1)少尿期：约1~2周。此期特点在于尿液质与量的变化和体内一系列代谢紊乱，是病程中最危险的阶段，其中危害最大的是高钾血症和水中毒。1）少尿，无尿及尿的质量变化：患者出现少尿（尿量<400ml/d），甚至无尿（尿量<100ml/d），尿相对密度低，尿Na+含量增多。若肾实质损伤，则尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞、坏死的上皮细胞及其管型等。2）高钾血症：为少尿期病人的重要致死因素。产生的机制为：①肾排钾障碍；②组织分解增强，细胞内K+大量释出；③酸中毒使细胞内K+外逸；④低血钠时使远曲小管K+-Na+交换减少。高血钾对心肌有毒性作用，引发心律失常，甚至心脏停搏而死亡。3）水中毒：重要因肾排水减少；ADH分泌增多；体内分解代谢增强，内生水增多所致，可出现稀释性低钠血症，急性肺水肿、脑水肿以及心力衰竭。4）代谢性酸中毒：系肾脏排酸保碱功效减退及体内固定酸生成过多所致。酸中毒可引发心血管系统和中枢神经系统功效障碍及高钾血症，需及时纠正。5）氮质血症：肾功效衰竭时，因肾不能充足排出代谢产物，以及体内蛋白质分解代谢增强，致使血中非蛋白氮（non-proteinnitrogen,NPN）物质含量升高(>28.6mmol/L)，称为氮质血症（azotemia）。正常血中NPN有多个，其中尿素、尿酸和肌酐含量最高且必须从肾排出，因此当肾功效衰竭时，NPN升高，临床上惯用血尿素氮（BUN）作为氮质血症的指标。BUN的正常平均值为3.57~7.14mmol/L。（2）多尿期：约1~2周。病人尿量增多（>400ml/d），逐步可达3~5L/d。出现多尿是病情好转的标志，阐明GFR已开始恢复。多尿的机制是：①再生的肾小管上皮细胞浓缩功效不完善；②经肾小球大量滤出的尿素等代谢产物，在肾小管内产生渗入性利尿作用。③肾间质水肿消退使肾小管阻塞解除。此期因丧失大量水，电解质，容易造成水、电解质代谢紊乱，并因抵抗力下降而易发生感染，值得注意。（3）恢复期：普通发病后约1个月进入恢复期，约需3个月至六个月，甚至1年以上，才干完全恢复肾功效。需要指出，此期病人尿量即使恢复正常，内环境紊乱得到纠正，但肾小管浓缩功效完全恢复需要较长时间。少数患者由于肾小管上皮细胞损伤严重和修复不全，可能转为慢性肾功效衰竭。2.非少尿型ARF近年来，非少尿型ARF发病率逐步增多，其发病机制为：①肾单位受损程度不一，健存的少部分肾单位，其血流量和肾小球滤过功效尚正常；②肾小管浓缩功效障碍较肾小球滤过功效减少更严重，故造成发病后尿量无明显减少（约400~1000ml/d)。但由于GFR减少，内环境紊乱（如氮质血症、代谢性酸中毒等）仍然存在，值得注意。本病普通病情轻，预后好，但易发生漏诊，若治疗不及时，可向少尿型ARF转化。（四）防治的病理生理基础1.主动治疗原发病，消除引发或加重ARF的因素。2.对症解决对少尿期病人应注意“量出为入”的原则，严格控制水钠摄入；主动解决高钾血症；纠正代谢性酸中毒；控制氮质血症；注意防治并发感染。凡有透析指征时，应尽早进行透析治疗。二、慢性肾功效衰竭慢性肾功效衰竭(chronicrenalfailure,CRF）是指因多个病因造成肾单位进行性破坏，以致健存肾单位不能充足排出代谢废物和维持内环境恒定，机体逐步出现以代谢废物潴留，水、电解质与酸碱平衡紊乱，肾内分泌功效障碍等肾功效损害为特点的病理过程。其发展缓慢，病程可迁延数月或数年，最后常造成尿毒症死亡。（一）病因凡能引发肾实质进行性破坏的疾患，均可造成CRF。重要涉及：1.肾脏疾患慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、肾结核、全身性红斑狼疮等。其中以慢性肾小球肾炎最为常见，约占CRF的50%~60%。2.肾血管疾患：高血压性肾小动脉硬化，结节性动脉周边炎等。3.尿路慢性梗阻：如尿路结石、肿瘤、前列腺肥大等。（二）发病机制现在尚不十分清晰，可能与下列机制有关：1.健存肾单位日益减少健存肾单位是指在慢性肾实质进行性破坏过程中，残存的轻度受损或正常的肾单位。肾单位可通过代偿性肥大，以增加其功效来进行代偿。但随着病情的恶化，健存肾单位日益减少，最后无法完毕代偿功效时，即可出现CRF的临床体现。2.矫枉失衡矫枉失衡是指机体对GFR减少进行代偿时，因代偿不全，引发内环境新的紊乱（涉及内分泌功效紊乱），进而加重机体损害的过程。典型的是钙磷代谢的矫枉失衡，即造成血磷增高和血钙减少。3.肾小球过分滤过CRF时，肾单位进行性破坏，使健存肾单位负荷过重，长久代偿性过分滤过，可逐步造成这部分肾小球硬化,这也是CRF发展成尿毒症的一种重要因素。4.肾小管-肾间质损害近年研究发现，CRF时，健存肾单位肾小管（特别是近曲小管）代谢亢进，细胞内Ca2+增多，氧自由基产生增多，可持续地损害肾小管，引发肾间质炎症，并最后使整个肾单位功效丧失。(三)功效、代谢变化1.泌尿功效障碍(1)尿量的变化：CRF病人的尿量变化特点是从夜尿、多尿发展为少尿。夜尿靠近甚至超出白天的尿量（正常人约1500ml/d，夜尿约300ml/d，占1/3），夜尿增多的机制可能与平卧后肾血流量增加致原尿生成增多及肾小管对水重吸取减少有关。多尿则指成人每天尿量>ml,其发生机制详见图2-11-10。夜尿与多尿均是CRF早、中期的重要症状。少尿出现CRF晚期，系大量肾单位破坏、GFR明显减少所致。 原尿生成 肾小管重吸取健存肾单位血流滤过多尿 原尿溶质（尿素等）渗入性利尿慢性肾疾患 肾小管上皮细胞损害尿浓缩功效 多尿的发生机制（2）尿质的变化：由于肾小球和肾小管损伤，可出现蛋白尿。当肾小球损伤加重，尿中可见红细胞、白细胞，出现血尿和脓尿。上述成分在肾小管内可形成多个管型，出现管型尿。（3）低渗尿或等渗尿：CRF早期由于肾小管浓缩功效下降，可出现低渗尿及低相对密度尿（相对密度<1.020)。晚期因肾小管浓缩、稀释功效均减少，尿液则呈等渗尿（相对密度固定于1.010~1.012)。2.氮质血症CRF时因GFR减少，也可引发氮质血症。CRF早期，NPN升高可不明显，晚期可出现严重的氮质血症，其中以BUN增多为主。临床上惯用BUN作为氮质血症的指标，用肌酐去除率（尿中肌酐浓度×每分钟尿量/血浆肌酐浓度）作为检测GFR的指标，由于肌酐能自由经肾小球滤过，不被肾小管重吸取，也不被肾组织代谢，肌酐去除率与GFR的变化呈平衡关系，故可用于检测GFR的状况，在某种意义上，肌酐去除率代表仍含有功效的肾单位数目。3.水、电解质和酸碱平衡紊乱（1）水代谢紊乱：肾功效衰竭后对水的调节功效障碍，若进水过多过快，易发生水潴留，造成水肿或心力衰竭；若摄水过少，加之呕吐、腹泻等易造成脱水，使GFR进一步下降，BUN上升，加重氮质血症。（2）钠代谢紊乱：CRF病人对钠的调节功效减少，既可因长久限制钠盐，应用排钠利尿剂或水负荷过分发生水中毒，促发低钠血症。又可因摄入钠盐过多，超出健存肾单位排钠能力产生高钠血症，加重钠、水潴留与高血压。（3）钾代谢紊乱：CRF早期因有健存肾单位代偿性地排钾增多，可保持血钾正常。若进食过少或兼有呕吐、腹泻，可出现低钾血症。CRF晚期，GFR明显减少，肾小管泌钾功效障碍，加之酸中毒及组织分解增强，均可引发高钾血症。（4）钙和磷代谢紊乱：体现为高血磷和低血钙，高血磷的形成重要是因GFR明显下降，磷排出障碍，加上继发性甲状旁腺素（PTH）分泌增多，促使骨磷大量释放，造成血磷浓度不停升高。而低血钙则与血磷增高、1,25-(OH)2D3合成减少使肠钙吸取不良、降钙素分泌增多克制肠钙吸取等因素有关。（5）代谢性酸中毒：其发生机制重要与GFR下降使酸性物质滤过减少、肾小管泌H+、泌NH3与重吸取HCO3-功效减少以及机体分解代谢增强、固定酸生成过多等有关。4.肾性高血压指多个肾脏疾病引发的高血压，系CRF常见并发症之一，其产生的机制与钠水潴留、肾素-血管紧张素活性增强以及肾分泌的抗高血压物质减少有关。高血压可引发左心肥大，甚至心力衰竭，CRF病人常可因心力衰竭而致死。5.肾性贫血肾性贫血也是CRF的常见并发症，其重要因素是肾促红细胞生成素减少，使骨髓红细胞生成锐减；体内蓄积的代谢毒物克制骨髓造血功效、破坏红细胞增多、铁缺少或再运用障碍以及出血等有关。6.出血倾向约20%的CRF病人有出血体现，以鼻衄、胃肠道出血最常见。重要由体内积聚的代谢毒物克制血小板功效所致。7.肾性骨病又称肾性骨营养不良,以幼儿的肾性佝偻病、成人的骨软化、骨质疏松和骨硬化为重要体现。其发生机制与钙磷代谢障碍、继发性甲状旁腺功效亢进、维生素D代谢障碍和酸中毒等有直接的关系。（四）防治的病理生理基础1.治疗原发病，避免肾实质进一步损害。2.饮食治疗限制蛋白质饮食与高热量饮食，对少尿、水肿及高血压患者应限制食盐。3.对症治疗纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，控制感染，治疗高血压、贫血及心力衰竭等。4.透析疗法涉及血液透析和腹膜透析，可替代肾的排泄功效，使病人5年存活率明显提高。5.肾移植是治疗严重CRF最根本的办法。现在我国移植肾的存活率已大大提高，但也存在供肾少、移植肾被排斥、移植受者感染等实际问题。随着我们在移植技术创新、新型免疫克制剂研制、异种器官移植探索等方面的不停研究、创新和突破，定会给肾移植领域开创崭新的将来。三、尿毒症（自学为主）尿毒症（uremia)是指肾功效衰竭发展到严重阶段，体内代谢终末产物和内源性毒物潴留，水、电解质和酸碱平衡严重紊乱以及肾脏内分泌功效严重失调，由此产生的一系列临床综合征。（一）发病机制尿毒症的发病机制非常复杂，除与水、电解质、酸碱平衡紊乱及某些内分泌障碍有关外，还与体内许多蛋白质代谢产物蓄积有关，其中有些代谢产物是有毒的，能够引发尿毒症的某些症状，但尚无一种毒物能够引发尿毒症的全部症状。因此尿毒症的发病是多个因素综合作用的成果。1.尿毒症毒素现在已从尿毒症患者血中分离到200余种代谢产物，其中部分代谢产物含有毒性作用，称为尿毒症毒素（uremiatoxin）。(1)尿素尿素（urea）是人体内蛋白质代谢的重要终末产物。高浓度尿素可引发厌食、头痛、恶心、呕吐、糖耐量减少和出血等症状。其毒性作用与其分解产物氰酸盐有关，氰酸盐与蛋白质作用后产生氨基甲酰衍生物，破坏细胞或酶的活性。如果突触膜蛋白发生氨基甲酰化后，中枢神经系统的功效受损，产生头痛、嗜睡等症状，阐明尿素在尿毒症发病机制中起一定作用。（2）胍类化合物是体内精氨酸的代谢产物,其含量仅次于尿素。在正常状况下,精氨酸重要在肝经鸟氨酸循环生成尿素、胍乙酸和肌肝。肾功效衰竭时,这些物质排泄障碍，精氨酸只能通过另一途径转变为甲基胍和胍基琥珀酸。胍类化合物能克制大部分酶的活性，并使氧化磷酸化脱偶联而克制线粒体呼吸。其中甲基胍是毒性最强的小分子物质，其浓度增高可引发恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、贫血及心律失常等。胍基琥珀酸能克制脑组织转酮醇酶活性而影响脑功效；还可引发血小板减少，克制血小板聚集，造成出血倾向。近年来认为胍类化合物是引发尿毒症的重要毒性物质之一。（3）胺类和酚类胺类涉及脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺（如甲胺）可引发肌阵挛、扑翼样震颤和溶血，还可克制某些酶的活性。芳香族胺（如苯丙胺、酪胺）可克制脑组织的氧化作用、琥珀酸的氧化过程、谷氨酸脱羧酶以及多巴羧化酶的活性。多胺（精胺、腐胺及尸胺）可引发厌食、呕吐、溶血、共济失调、抽搐等，还可增加微血管壁通透性，增进肺水肿、脑水肿的发生。酚类（如甲酚）重要是克制中枢神经系统，也可克制血小板聚集引发出血。（4）中分子毒性物质指分子质量在500~5000的一类物质，涉及正