原料药起始物料法规要求

1、什么是原料药ActivePharmaceuticalIngredient？ICHQ7A的定义：英文直译：活性药用成分，缩写：API

旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。ICHQ7A的定义：用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。2什么是中间体Intermediate？

ICHQ7A的定义：原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。(注：ICHQ7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。)3什么是原料药起始物料APIStartingMaterial？ICHQ7A定义：是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片段的形式结合到API结构中。API的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。那么，如何定义“重要结构片段”？是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分（ICHQ7A

US问与答）它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。(EMA针对ICHQ11反思报告注释5)4API起始物料与GMP适用范围5、工艺流程与起始物料选择6工艺流程与注册申报范围7为什么要关注原料药起始物料

A、ICH注册指南要求1）ICHQ7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。但该文件没有规定如何选择起始物料。2）ICHQ11，原料药的开发和生产，2012年5月1日批准实施对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。B、欧盟药品注册法规要求1）CHEMISTRYOFACTIVESUBSTANCES，原料药化学指南，1987年10月2）CPMP/QWP/130/96,Rev1，新原料药化学指南，2003年12月1日3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015，原料药化学指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了起始物料应提交哪些内容。4）EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考，2014年9月12日，欧洲药品管理局（EMA）针对ICHQ11发布了该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。5）PA/PH/CEP(04)2,6R，CEP修订和更新要求指南,EDQM（欧洲药典委员会）于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。6）EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充分（合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至成品中的杂质），第3名，起始物料质量标准不合适（特别易携带至成品的有关物质和残留溶媒）C、FDACMC指南要求1）美国第II类原料药DMF完整性评估，2016年2月，美国FDA发布的行业指南中，规定了起始物料应提供哪些资料（明确要求按照ICHQ11原则选择起始物料，并提供理由阐述）2）FDA行业指南，已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。D、WHOPQ注册要求1）WHOTRSNo.957Annex4，WHOAPIMF指南，包含了起始物料的选择和控制应提交的资料。E、国内药政注册要求1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)-CTD指南，中国国家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICHQ11和欧盟的相关要求。2）CDE审核缺陷：S2.1是否为粗品精制制备原料药，S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药，S2.3I类溶剂的使用是否是必须的S2.4是否提供了重要起始物料的制备工艺S2.5是否制订了重要起始物料的内控标准8如何选择起始物料？CDE观点-受理技术要求：（2015年CDE培训PPT-对“化学仿制药品受理技术要求”相关要点的解析–李眉）①列出所有起始物料并提供生产商信息，包括起始物料生产商名称、联系方式和生产地点。②对起始物料选择的合理性进行讨论并提供相关支持性信息。④提供起始物料的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂。⑤不同来源或采用不同工艺生产的起始物料可能有不同的杂质谱，如起始物料有多个来源或