基于网络药理学的中药研究思路探讨

基于网络药理学的中药研究思路探讨

网络药理学是一种基于系统生物学的新学科。对生物系统的网络进行分析，选择特定的信号节点（向量），以设计多目标点药物的分子。网络药理学融合了系统生物学和多向药理学的思想,将生物学网络与药物作用网络整合,分析药物在网络中与节点或网络模块的关系,由传统寻找单一靶点转向综合网络分析。中药是复杂物质体系,其药效物质基础和作用靶点间存在极其复杂的网络关系。如何分析并揭示这一复杂网络,阐明中药药效物质基础及其作用机理,是摆在中医药界面前亟待解决的重大科研任务。网络药理学从药物、靶点与疾病间相互作用的整体性和系统性出发,采用复杂网络模型表达和分析研究对象的药理学性质,特别适宜于反映及阐释中药的多成分-多靶点作用关系,有望为中药多成分作用机制研究及现代中药创制等带来新突破。本文着重阐释网络药理学在中药研究中的应用现状,并针对问题建言献策,以期为推动网络药理学在中药研发中的应用进程提供文献基础和思路启发。1网络药理学在中医学研究中的应用2中药复杂网络模型的研究尽管网络药理学在中药研究中已取得了一定进展,但亦存在一些问题。如通过网络药理学获得的实验数据处理需要专门的分析软件,加大了科研的难度。又如,网络药理学需要建立复杂网络模型,该模型能否很好说明中药多成分、多途径、多靶点的关系,能否满足中药复杂体系研究的需求,是摆在网络药理学应用中严峻挑战。再如,网络药理学研究由于针对中药复杂体系,需要从多成分多途径多靶点阐释中药,相对传统药理学中单成分(或少成分)、单途径(或少途径)、单靶点(或少靶点)的研究工作量大的多,单个研究团队,尤其是实验条件较差或研究经费不太充足的研究团队,恐难开展和完成,因此,网络药理学目前在全国的推广还很有限。1.1中药活性成分的筛选吴磊宏等基于网络药理学阐释了中药附子多成分、多靶点的特点。该课题组根据1401个美国FDA批准上市药物的分子结构及其相应靶点数据,采用随机森林法建立靶点预测模型;进而依据附子所含化学成分预测其作用靶点,并据此构建了附子多成分-多靶点网络。其研究结果显示,以附子的22个化学成分预测出多个作用靶点,预测结果得到文献数据印证;基于网络药理学所建网络模型中每个化合物的平均靶点数为16.3,平均每个靶点与4.77个化合物相关联,反映出了中药“多成分、多靶点”特点。刘庆山等阐释了高通量技术与网络药理学在中药活性成分筛选中的应用,以期解决中药活性成分筛选的技术瓶颈。该课题组根据其实验室前期研究结果和相关文献,分析了有关通量研究技术,总结了课题组在网络药理学的指导下利用通量技术筛选中药活性成分。结果显示,快速制备、高通量筛选、高通量生物芯片技术以及组合药靶网络对于中药活性成分筛选、毒性成分排除、药物分子机制研究均有重要价值,是中药现代化及网络药理学研究的关键技术,指出高通量技术与网络药理学相结合可提高中药活性成分筛选的效率。1.3ra热证及其应用吴钉红等利用网络药理学方法探讨了清热中药治疗冠心病的作用机制。该课题组采用分子对接和计算机网络药理学方法,快速筛选清热中药中治疗冠心病的活性成分,并构建清热中药治疗冠心病的药物-靶标-疾病网络,对清热中药治疗冠心病的有效成分和作用机制从系统水平进行研究。结果表明计算机方法可以体现5类清热中药的差异,并揭示中药中化学成分与相关靶标相互作用的分子机制,而网络的构建和分析可以将化学成分的聚类、差异,以及有效成分与相关靶标及疾病的复杂分子作用机制可视化。牛旭艳等基于网络药理学开展了类风湿性关节炎热证“药-证对应”机制。该课题组以热证类风湿性关节炎(RA)为切入点,通过构建、分析其对应的分子网络及药物靶标网络,初步探讨“药-证对应”的机制。综合运用定向文本挖掘、PubChem小分子化合物数据库检索、临床典型热证RA患者外周血CD4+T细胞基因组学检测以及IngenuityPathwayAnalysis(IPA)网络构建等研究方法。通过定向文本挖掘,筛选出治疗RA热证的常用中药:黄柏、知母、苍术及牛膝4味中药。通过检索PubChem数据库,找到RA热证的对证中药共有靶蛋白123个。通过基因芯片技术,得到RA热证与正常人比较的差异基因21个。通过IPA软件分别构建RA热证和对证中药靶蛋白的分子相互作用网络。两个网络共有4条相同的生物学通路:GM-CSF(粒细胞巨噬细胞刺激因子)信号通路、CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)信号通路、T细胞受体信号通路及辅助T细胞中的CD28信号通路。这些细胞免疫反应相关的生物学通路,共同干预了细胞存活、细胞免疫及炎症反应等细胞生命活动。结果表明,RA热证的分子网络和对证中药靶点的分子网络所涉及的共同的生物学通路:GM-CSF信号通路,CTLA4信号通路,T细胞受体信号通路及辅助T细胞中的CD28信号通路可能就是对证中药治疗RA热证“药-证对应”的分子生物学机制之一。吴磊宏等以网络药理学方法理念构建中药饮片网络,研究和诠释饮片的主治、功能与归经等属性间相互关系。该课题组根据《中国药典》2010年版一部所载646种中药饮片的相关信息,采用文本挖掘法将饮片主治信息梳理归类;以主治来关联各味饮片,建立饮片网络模型;再对网络进行分析和诠释。其研究结果显示,针对药典所载饮片,梳理归纳出3016对饮片-主治关联,据此建立饮片网络,表达了646味饮片的主治与功能间复杂网状关系;通过网络分析获知了药典未明确记载的某些饮片功能信息,且能反映饮片的归经属性。李翔等采用网络药理学方法诠释了复方丹参方新的潜在适应证。该课题组针对方中丹参酮IIA、丹酚酸B、原儿茶醛、丹参素、隐丹参酮、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、龙脑等9个活性成分,依据PubMed中相关文献知识构建多成分-基因网络,进而用OMIM数据库中的心血管相关疾病-基因关系数据,采用Cytoscape软件建立多成分-多基因-多疾病网络模型。其研究结果显示,这9个活性成分可调控PPARG、ACE、KCNJ11、KCNQ1、ABCC8等42个心血管相关疾病基因表达,涉及糖尿病、高胰岛素型低血糖症等30种疾病,提示复方丹参方具有新的临床适应症研究前景。此外,Zhang等基于网络药理学方法预测了大黄新的潜在适应证。Tao等基于网络药理学方法考察了郁金方(主要由郁金、栀子、麝香和冰片组成)抑制心脑血管疾病的活性成分及组方关系,指出郁金是其发挥药效的主要成分,而栀子、麝香和冰片均起到协同增效作用。许海玉,黄璐琦等提出了基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路。该课题组指出,将网络药理学应用到中药研究中,有利于阐释中药药效物质基础和作用机制,提高中药新药的研发水平;但是,鉴于中药有效物质的复杂性特点,进行体内过程分析,明确进入体内的成分,是将网络药理学应用于中药研究的前提。为此,提出体内ADME过程与网络药理学相结合的中药现代研究思路。网络可视化和网络分析是网络药理学研究的重要工具,其中主要包括以Cytoscape为代表的常用网络可视化软件和以聚类分析工具包Cluster为代表的网络分析软件。如何领会好并用好网络药理数据处理分析软件,是摆在基于网络药理学研究的同仁面前亟待解决的问题。因此,建议在全国内开展Cytoscape和Cluster等网络药理学数据处理软件应用的培训,以加快基于网络药理学的中药研究的步伐。目前,基于网络药理学的中药研究还处于起步阶段,在许多层面还不太成熟(比如前文提到的建模问题)。此时,加强学术交流无疑有助于推进基于网络药理学研究的进程。因此,建议在网络药理学方面研究实力较强的单位或科室,积极申办基于网络药理学中药研究的学术会议,通过广泛交流新得体会和研究成果,从而促进网络药理学在中药研究中推广应用。网络药理学研究主要针对中药等复杂体系,是一个系统工程,需要小到同一团队内部的科研合作,大到不同科室、不同院所间的通力协作。因此,建议加强基于网络药理学研究团队间的科研合作,以促进基于网络药理学研究的全面快速发展