4,6-二羟基啶三氯氧磷三乙胺的合成

4,6-二羟基啶三氯氧磷三乙胺的合成

茴香是一种活性的结构体。它是许多药物和农药的中心。由于其在农药和医学领域的重要作用，许多科学家引起了关注。用作医药中间体时,主要用于磺胺类药的生产,例如磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺莫托辛、磺胺-6-甲氧嘧啶等。4,6-二氯嘧啶也是合成高效甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂嘧菌酯的重要中间体。嘧啶类化合物的合成及其药理、生物活性的研究在国内外化学界方兴未艾,这是一个非常有意义且具有良好前景的课题。因此,4,6-二氯嘧啶的合成研究具有重要意义。4,6-二氯嘧啶的合成方法可分为两种,三氯氧磷氯化法和固体光气氯化法。固体光气氯化法中,固体光气和催化剂的用量较大,且产率很低。因此,本课题采用三氯氧磷氯化法。以4,6-二羟基嘧啶作原料,在无水三乙胺存在下,用三氯氧磷氯化合成4,6-二氯嘧啶,优化了合成工艺条件,降低了成本,取得了较好的效果。1实验部分1.1钙、碱的蒸发4,6-二羟基嘧啶、三乙胺、三氯氧磷、二氯甲烷、无水硫酸镁、氧化钙、氢氧化钠均为分析纯。DF-101S集热式恒温磁力搅拌器;RE-2000E旋转蒸发仪;SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵;岛津GC-14CPFID气相色谱仪;PolarisQ离子阱型气质联用仪。1.2氯氧磷法4,6-二羟基嘧啶在无水三乙胺的作用下被三氯氧磷氯化,生成4,6-二氯嘧啶,其主反应方程式为:在反应过程中,被羟基置换一个氯的三氯氧磷与三乙胺作用将氢离子转移到三乙胺上,在后处理过程中加入足量的水,调节pH到6～7,最终三氯氧磷转换成磷酸钠。其反应过程如下:1.3,6-二氯吡啶的制备向250mL三口烧瓶中加入定量的4,6-二羟基嘧啶,按比例加入三氯氧磷,加入磁子,常温搅拌15min,开启冷凝水,升温至60℃,用恒压滴液漏斗缓慢滴加无水三乙胺,滴加完毕后,升温至反应温度进行反应。反应结束后,减压蒸馏回收三氯氧磷。将反应液倒入盛有冰水的烧杯中,用氢氧化钠调节pH为6～7,抽滤,滤液用二氯甲烷萃取,合并萃取液,水洗,用无水硫酸镁干燥,得到4,6-二氯嘧啶的二氯甲烷溶液,用旋转蒸发仪将溶剂蒸出得到干燥的产品。用气质联用仪对产品进行定性和定量检测;气相色谱检测产品的纯度。2结果与讨论2.14各因素对4,6-二氯吡啶产率的影响以4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷的摩尔比、4,6-二羟基嘧啶与三乙胺的摩尔比、反应温度、反应时间4个因素进行正交设计,因素水平见表1,结果见表2。由表2可知,各因素对4,6-二氯嘧啶产率影响的顺序为:A>B>C>D,即嘧啶与三氯氧磷的摩尔比>嘧啶与三乙胺的摩尔比>反应温度>反应时间。最佳工艺条件为A1B3C1D3,即嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1∶3,嘧啶与三乙胺的摩尔比为1∶3,反应温度80～90℃,反应时间为60min。最佳工艺条件并未在表2的实验组合中出现,因此对最佳工艺条件进行了3次验证实验,结果见表3。2.2最优滴加时间三乙胺的滴加速度对实验结果有着较大的影响,在原料配比、温度、时间保持不变的前提下,改变三乙胺的滴加时间(三乙胺的量保持在0.18mol),探索最佳滴加时间,结果见表4。由表4可知,0.18mol三乙胺的最佳滴加时间为40min。2.3氧磷回收后再次用于实验为保证反应完全和提高产物的产量,三氯氧磷的加入量会过量,在反应液的减压蒸馏过程中,能够蒸出一定量的三氯氧磷,回收后可以再次用于实验,结果见表5。在优化的实验条件下,按照实验步骤,量取6.5mL回收的三氯氧磷,补加10mL新的三氯氧磷,用于合成4,6-二氯嘧啶,结果见表6。由表6可知,在最佳工艺条件下,4,6-二氯嘧啶的收率达到了86.58%,优于正交实验中的实验结果,从而证实了该最佳工艺条件的可行性。2.4气质联用谱图经测定,所得产品的平均熔点为67.33℃,与文献记载相符。产物的气质联用谱图见图1。由图1可知,所得产物为4,6-二氯嘧啶,通过气相色谱检测所得产品纯度为98.83%。3结论(1)4-6-二羟基吡啶、三乙酰胺和氯仿醚的最佳工艺条件原料配比为4,6-二羟基嘧啶∶三乙胺∶三氯氧磷=1∶3∶3(摩尔比),反应时间为60min,反应温度为80～90℃。(2)