非小细胞肺癌脑膜转移诊疗进展

非小细胞肺癌脑膜转移诊疗进展北京协和医院

非小细胞肺癌脑膜转移脑膜转移—脑膜癌病

（leptomeningealmetastasis,LM）

恶性肿瘤细胞播散至脑膜引发严重的临床症状约40%NSCLC中枢转移，5%为LM预后差，未经治疗OS4-6W，治疗后16-18W10/31/2023脑膜转移的发生与发展？10/31/2023转移途径10/31/2023血源性播散血→脉络从血管→蛛网膜下腔血→软脑膜→蛛网膜下腔血→Batson静脉丛→脑脊膜下腔淋巴系统转移中枢肿瘤病灶直接侵犯颅骨病灶侵犯中枢病灶手术的医源性播散病理生理瘤细胞通过脑脊液循环扩散。软脑膜弥漫性或多灶性浸润。影响脑脊液循环和吸收。侵犯包绕神经的软脑膜，损伤神经。10/31/2023病理类型腺癌（78%-100%）鳞癌（0-6%）腺鳞癌NOS10/31/2023病程脑膜转移起病（27-50%）NSCLC治疗过程中脑膜转移术后以脑膜转移复发中位诊断肺癌至脑膜转移时间：10.2-15m10/31/202310/31/202310/31/2023我院肺癌脑膜转移回顾性分析10/31/2023Table1ClinicalCharacteristicsofNSCLCPatientswithLMCharacteristicsNumberProportion（%）GenderMale1038.5Female1661.5Age51.4±13.6TNMstatusⅣ26100HistologyAdenocarcinoma1869.2SCLC13.8NOS726.9PrimaryLMYes1142.3No1557.5哪些表现提示有脑膜转移？10/31/2023临床症状颅压增高—脑实质受累及脑膜刺激征头痛恶心、呕吐颈强头晕意识障碍认知障碍癫痫发作10/31/2023临床症状脑神经受累症状视神经动眼神经滑车神经面神经听神经……10/31/2023临床症状脊髓和脊神经根刺激症状节段性感觉缺损肢体麻木感觉性共济失调腱反射减弱或消失括约肌功能障碍神经根性疼痛10/31/2023如何诊断NSCLC脑膜转移？10/31/202310/31/2023脑膜转移诊断10/31/2023（1）肺癌病史（2）新发的神经系统症状和体征（3）典型的增强MRI影像学改变（4）脑脊液找到瘤细胞—金标准（1、2）加上（3）或（4）NSCLCSignsandsymptomssuggestiveofLMContrast-enhanced

MRIofcranialandspinalCSFcytology§CSF

abnormal*NSCLC-LM

diagnosedNSCLC-LMcouldnotbeexcluded（+）（-）（+）（+）（+）（+）（-）（-）（-）RepeatCSFexamLM增强MRI表现10/31/2023JpnJClinOncol,2013.43(4):422-510/31/2023Fig.(A)Widespreadcontrastenhancementofleptomeningessuspectforleptomeningealmetastases.(B)decreasecontrastenhancementofleptomeningesLungCancer,2013.80(1):p.102-510/31/2023FigWholespineMRIatdiagnosisofCMwithmultiplespinemetastasis.LungCancer,2005.50(2):p.265-910/31/2023PostcontrastT1-weightedMRIimagesofdiffuseenhancementincerebralsulciandlinearenhancementsurroundingthedorsolumbarspinalcordandthelumbosacralrootsina28-yr-oldfemale.LM增强MRI表现10/31/2023软脑膜-蛛网膜型脑表面连续的细线状或结节状强化可延伸至脑沟内硬脑膜-蛛网膜型颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化不延伸至脑沟内混合型兼顾上述二者其他征象脑室扩张、间质脑水肿、脑转移癌等特异性高（~100%），假阴性（65%）脑脊液检查瘤

细胞压力增高糖降低Cl降低蛋白增高WBC增高10/31/202310/31/2023FigTumorcellsinCSF（Wright-Giemsa）Tips：1次标本阳性率38~55%2次标本阳性率80%3次不增加检出率足量标本及时送检CurrOpinOncol2010,22:627–635LM-CSF研究进展10/31/2023免疫组化CEAEMA---阳性率90%肿瘤标志物CEA、NSE、Cyfra211循环肿瘤细胞(CTC)CellSearchtechnologyDNA突变检测Arms,ddPCRBMCClinicalPathology2012,12:21如何治疗NSCLC脑膜转移？10/31/2023保守治疗积极控制颅压脱水药物：甘露醇、甘油果糖、速尿地塞米松对症治疗止痛控制癫痫……10/31/2023手术治疗高颅压患者—脑室腹腔分流Ommaya储液囊10/31/2023放疗全脑全脊髓放疗难以耐受全脑放疗可尝试（30Gy/15f）局灶病变患者颅压正常后10/31/202310/31/2023鞘内注射化疗（IT）经腰穿将化疗药物注入蛛网膜下腔10/31/2023SeminNeurol2010;30:236–24410/31/2023Neuro-Oncology16(9),1176–1185,2014OS仅14-18w！甲氨蝶呤注射液MTX10mg+Dex5mg+NS3ml鞘内注射每周2次，共4-6次肝损害、骨髓抑制、黏膜炎10/31/2023阿糖胞苷Ara-C50mg+Dex5mg+NS5ml每周2次，共4-6次肝损、骨髓抑制10/31/2023XIT目标CSF-肿瘤细胞转阴（常难以达到）症状缓解颅压正常10/31/2023全身化疗10/31/2023绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对NSCLC疗效报道较少全身化疗长春新碱甲氨蝶呤替莫唑胺紫杉醇培美曲塞10/31/202310/31/2023LungCancer76(2012)387–39235例肺癌脑膜转移患者24例接受治疗17例接受放化疗，OS5.1月，11例保守治疗，OS2.8月10/31/2023ChineseClinicalOncology，2012，Vo1．17对于存在EGFR突变的脑膜转移患者

靶向治疗有显著地疗效！

10/31/2023靶向治疗靶向治疗10/31/2023LungCancer76(2012)387–39214patients(28%)whoreceivedEGFRTKIs,themedianOSwas19.2m(range,0.3–37.7m)10/31/2023LungCancer65(2009)80–84Themedianoverallsurvivalwasnotreached纳入46人NSCLC32人18/32(58%)接受EGFR-TKI治疗OS13m10/31/2023靶向治疗靶向治疗10/31/202310/31/2023我院肺癌脑膜转移回顾性分析Fig1.Overallsurvival(OS)curvesforthe26patientstreatedwith/withoutEGFR-TKIsNOS(months)11.590.5P=0.005EGFR突变与LM腺癌易出现脑膜转移有突变的腺癌患者易出现脑及脑膜转移LMEGFR突变发生率（43-68%）10/31/2023EGFR突变与LM10/31/2023JournalofThoracicOncology•Volume7,Number2,201210/31/20237例（100%）患者脑脊液上清及细胞均检测到EGFR基因突变两种检测方法均有较高的敏感性，数字PCR法更敏感脑脊液EGFR突变检测方法研究10/31/2023TKI作为小分子的靶向治疗药物能一定比例透过血脑屏障对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用对于LM有效TKICSF浓度TKICSF浓度10/31/2023YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092厄洛替尼穿过血脑屏障的比例=特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度在本研究的9个患者中，这个透过比例是4.5%±1.5%TKICSF浓度10/31/2023厄洛替尼及其活性代谢产物OSI-420透过血脑屏障的比例高厄洛替尼：脑脊液浓度/血药浓度=7%OSI-420：脑脊液浓度/血药浓度=9%AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515血浆吉非替尼浓度491.8±184.2ng/mL脑脊液吉非替尼浓度6.2±4.6ng/mL。脑脊液与血浆吉非替尼浓度比为1.3%±0.7%。10/31/2023TKICSF浓度EGFR-TKI治疗中LM吉非替尼改为厄洛替尼吉非替尼剂量加倍厄洛替尼改为厄洛替尼冲击EGFR-TKI联合化疗10/31/2023吉非替尼改为厄洛替尼10/31/2023InternMed50:3019-3022,2011吉非替尼改为厄洛替尼10/31/2023透过血脑屏障的比例1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76081厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼65432吉非替尼剂量加倍Doubledosageofgefitinib(500mgperday)togetherwithpemetrexedwere.ThePFSforthesecond-linetherapywassixmonths.10/31/2023WorldJournalofSurgicalOncology2012,10:23510/31/2023吉非替尼剂量加倍吉非替尼中枢神经系统药代动力学评估增加吉非替尼剂量可提高CSF浓度厄洛替尼冲击治疗厄洛替尼