T细胞调定点抑制剂在肺癌患者的应用

T细胞检查点抑制剂

——肺癌免疫靶向治疗北京协和医院呼吸内科肺癌免疫治疗肺癌——不典型的免疫原性的恶性肿瘤。抗肿瘤细胞的免疫应答与肺癌患者的预后相关。近年来，肺癌的免疫治疗取得突破性的进展。免疫治疗已成为肺癌新的治疗方法。肺癌免疫治疗经典免疫治疗策略主动免疫治疗(肿瘤疫苗策略)被动免疫治疗过继免疫治疗支持性免疫治疗特异性免疫治疗策略——免疫靶向治疗Immuno-Oncology肿瘤造成免疫抑制T细胞在数目和活性方面受损T细胞活性的关闭有几个免疫相关的检查点（Checkpoint）细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CTLA-4)程序死亡-1(programmeddeath-1,PD-1)Immuno-OncologyChernSiangLee,BrJClinPharmacol.2013,76(2):233-247T细胞检查点抑制剂T细胞活性检查点——免疫治疗的重要的靶点。T细胞检查点靶向抑制剂——有效的抗肿瘤效果。抗CTLA-4抗体–

Ipilimumab&

Tremelimumab抗PD1抗体-Nivolumab&lambrolizumab抗PD-L1抗体-BMS-936559抗CTLA-4抗体–

IpilimumabMechanismofActionofIpilimumabTcellTCRCTLA-4APCMHCCD80/CD86CD28T-cellactivationT-cellinhibitionCTLA-4CD80/CD86TcellTCRAPCMHCCD28TcellTCRCTLA-4APCMHCCD80/CD86T-cellactivationandproliferationipilimumabblocksCTLA-4AdaptedfromO’Dayetal.Plenarysessionpresentation,abstract#4,ASCO2010.8IpilimumabinMelanoma:MDX-20RANDOMIZEPre-treatedMetastaticMelanoma(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100+placeboIpilimumab3mg/kg

+placeboIpilimumab3mg/kg+gp1004cyclesq3wPrimaryend-point:OverallsurvivalIpilimumabinMelanoma:MDX-20Ipi+gp1000.68(0.55–0.85)p<0.001OS10mIpialone0.66(0.51–0.87)P=0.003OS10mHRvscontrolHodietal.,NEnglJMed2010;363:711-723SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+pbo

N=137gp100+pboN=1361year44%46%25%2year22%24%14%gp100alone

OS6mIpilimumabinNSCLC-CA184-041Note:Steroidsweregivenaspremedicationforchemotherapy*Phased:2dosesofpaclitaxel/carboplatingivenpriortostartofipilimumabConcurrentIPI+Pac/CarboPhased*IPI+Pac/CarboControlp+Pac/Carbo

TreatmentPhaseMaintenancePhase

Follow-upphaseCCCCCCCCCCCCCCCCCCppppppppIPIIPIIPIIPIppq3wq12wFollow-upphaseFollow-upphaseC:chemotherapydoublet(Pac175mg/m2)/Carbo(AUC=6);IPI:Ipilimumab(10mgIV);p:Placebo

ppIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIRANDOMIZE1:1:1n=130First-lineStageIIIb/IVNSCLC(n=204)ED-SCLC(n=130)11Studymetprimaryend-point(A) PhasedschedulesignificantlyimprovedirPFS,HR=0.72(B) NosignificantimprovementforconcurrentscheduleLynchT,etal.JClinOncol.2012;30(17):2046-5412IpilimumabinNSCLC-CA184-041IpilimumabinNSCLC-CA184-041PhasedschedulesignificantlyimprovedmWHOPFSNosignificantimprovementforconcurrentscheduleResultsconsistentwithirPFSPhasedscheduleshowedtrendforimprovedOSNotrendforconcurrentscheduleLynchT,etal.JClinOncol.2012;30(17):2046-5413IpilimumabinNSCLC-CA184-041

PhasedscheduleshowstrendforimprovedOSConfirmedinadhocanalysiswithlongerfollow-upNotrendforconcurrentscheduleRecketal.AnnalsofOncology00:1-9;2012;publishedonlineAug201215IpilimumabinSCLC-CA184-041

Ipilimumab-PhaseIIItrailsCA184156—Ipilimumab/安慰剂联合EP/CEED-SCLCCA184106—Ipilimumab/安慰剂联合PC晚期NSCLC抗PD1抗体-NivolumabMechanismofactionofNivolumab:

PD-1/PD-L1,L2pathwayMechanismofactionofNivolumab:

PD-1/PD-L1,L2pathwayNSCLCcohortinNivolumabphase1/2study(CA209003)Nivolumab1mg/kgIVQ2W(n=33)Nivolumab3mg/kgIVQ2W(n=37)Nivolumab10mg/kgIVQ2W(n=59)EligibleNSCLCpatientsrandomizedbetween3nivolumabdoselevelsN=129ECOGPS21to5linesofpriorsystemictherapiesbelowSimilarORRinsquamous(16.7%)andnon-squamous(17.6%)NSCLC2013WCLCNSCLCcohortinNivolumabphase1/2study(CA209003)Immune-relatedadverseevent(irAE)黑色素瘤汇总2期研究数据

10mg/kg单药治疗（n=325）共计(%)低级别(G1-2,%)高级别(G3-4,%)5级(%)所有irAE72.046.824.30.9皮肤（例如：皮疹，瘙痒）51.448.92.50胃肠道（例如：结肠炎，腹泻）36.324.611.70肝脏（例如：肝功能检查指标升高）8.00.96.80.3内分泌系统（例如：垂体炎，甲状腺炎）6.23.72.50其他5.22.42.20.6irAE由于引起irAE的原因是炎症反应，必须运用皮质类固醇或其他免疫抑制治疗--irAE基础治疗大部分免疫介导的安全性事件是可逆的，或者采用已确立的治疗规则进行治疗后是可以控制的

医生与患者的教育和意识对ipilimumab的安全给药至关重要irAE怀疑irAE时，需要除外其他病因，如肿瘤、感染、代谢疾病等irAEs特征明显、临床处理后可控、大多为可逆有效处理严重irAE需要：早期识别：评估患者基线状态及每次给药前的肠炎、皮炎、神经病变、内分泌病变的体征/症状（包括肝功能及甲状腺功能检测）密切监测运用皮质类固醇（和/或其他免疫免疫抑制剂），并延迟或终止伊匹木单抗Immune-relatedresponsecriteria(irRC)irRCConventionalresponsesResponseinbaselinelesions‘Stabledisease’withslow,steadydeclineintotaltumorburdenNewpatternsofresponsesResponseafterinitialincreaseintotaltumorburdenResponseinindexandnewlesionsaftertheappearanceofnewlesionsTumorvolumeincreaseduetolymphocyteinfiltrationTumour

immunotherapyRibasA,etal.ClinCancerRes2009;15:7116–711829JeddD,etal.ClinCancerRes.2009Dec1;15(23):7412-20.WHOirRC新发现可测量病灶(如≥

×)永远代表PD需要纳入总肿瘤负荷再评价是否是PD新发现不可测量病灶(如<×)永远代表PD不定义为进展(但排除irCR)CR在间隔不少于4周的两次连续的观察点均证实所有病灶消失在间隔不少于4周的两次连续的观察点均证实所有病灶消失PR在至少间隔4周的两次连续的观察点均证实SPD较基线下降≥50%，未见新发病灶或其他病变进展在至少间隔4周的两次连续的观察点均证实总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷下降≥50%SD在两次连续的观察点检测到SPD较基线下降<50%，或SPD增大<25%，未见新发病灶或其他病变进展在两次连续的观察点证实总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷下降<50%，或增加<25%PD在任一观察点检测到SPD较基线增加≥25%，和(或)出现新发病灶，和(或)出现其他病变进展在至少间隔4周的两次连续观察点的任一时间检测到总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷增加≥25%表

1irRC

与传统WHO标准的比较CASE王**，M/41诊断ED-SCLC入组CA184156临床实验2程CE后PR第3程CE+ipilimumab/安慰剂治疗3程CE化疗后第18天起出现明显颜面部浮肿胸部CT提示纵膈肿物明显增大，根据mWHO标准评估PD