栀子的化学成分及药理活性研究进展

栀子的化学成分及药理活性研究进展

栀子是蔷薇科植物的一个干燥成熟的果实。主要产于浙江、福建、江西、湖南和广东。它又冷又苦，没有毒。具有清火除怒、清热除湿、凉血散瘀的功效。主要用于热病心烦,急性黄疸型肝炎,膀胱炎,目赤肿痛,上消化道出血及局部出血,扭挫伤的治疗。现代研究发现栀子中含有多种化学成分,主要有环烯醚萜类,挥发油类。2000年左右对栀子的药理研究较多,主要是集中在对中药栀子传统作用的研究,并报道了其抗哮喘作用、抗炎镇痛作用、利胆保肝作用、抗病毒作用及对神经系统的作用等。之后,栀子的新的药理研究不断被报道,为栀子研究提供了新的思路。本文从栀子的最新药理作用及其机制方面作一概述。1栀子糖蛋白和其他抗氧化化合物人体代谢过程包括氧化作用,此氧化作用必然会产生自由基,自由基具有高度的化学活性,是人体防御系统中不可缺少的一部分。但是当自由基过多时,它会攻击人体内的糖蛋白质脂肪和核酸,从而促进衰老和诱发癌症及一系列退行性疾病。由于自由基对人体有广泛而严重的危害,因此在一切抗衰老和防癌的研究中抗氧化即抗自由基都是一个重要的课题。栀子糖蛋白在无细胞系统中对DPPH,脂类过氧化物,超氧负离子和羟基有清除作用。在NIH/3T3细胞的葡萄糖氧化酶和次黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶诱导的细胞毒性和细胞程序性死亡中,分别利用3-(4,5-diinettiylthiazol-2-yl)-2,5-联苯四唑溴,DNA断裂和H33342/乙啡啶溴染色法,测定栀子糖蛋白的保护和抗细胞凋亡活性。结果显示栀子糖蛋白有剂量依赖的阻断葡萄糖或次黄嘌呤/黄嘌呤诱导的细胞毒性和程序性死亡。除此之外,利用蛋白印记分析法和电泳迁移率变动分析法,在萄萄糖或次黄嘌呤/黄嘌呤诱导程序性死亡NIH/3T3细胞中,研究是否栀子糖蛋白阻断了蛋白激酶Cα和核因子κB这两种氧化还原敏感的信使物质的活性。我们可以看到,100μg·mL-1的栀子糖蛋白对PKCα易位和NF-κB的DNA结合活性有抑制作用。这里,推测栀子糖蛋白在NIH/3T3细胞中是一个天然的抗氧化剂,并是细胞凋亡信号路径的其中一个调节器。研究发现京尼平苷具有依靠诱导GSHS-转移酶(GST)活性和GSTM1和GSTM2亚基的表达而抗氧化的活性。实验中,研究了京尼平苷引导GST活性的路径。对细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂存在与不存在状态下的原代培养的大鼠肝细胞,分别给以京尼平苷,测定GST活性、GSTM1和GSTM2亚基的表达和MAPK信号蛋白的蛋白水平。免疫印迹法数据证明京尼平苷诱导GSTM1和GSTM2的蛋白水平增加。京尼平苷诱导GSTM1和GSTM2蛋白水平增加的作用能够受MEK-1抑制剂PD98059抑制,但不被其他MAPK抑制剂抑制。MEK-1抑制剂PD98059也选择性的抑制GSTM1和GSTM2转录物的RT-PCR和GST活性。发现了京尼平苷诱导MEK-1上、下游效应分子的蛋白水平,包括Ras,Raf,Erk1/2和Erk1/2的磷酸化部位,显示了京尼平苷的两相效应。结果表明京尼平苷通过激活MEK-1途径和增加Ras/Raf/MEK-1细胞信号介质的表达来诱导GST活性和GSTM1和GSTM2行为的表达。探讨栀子对重症急性胰腺炎(SAP)胰腺细胞结构和功能的影响及其与一氧化氮(NO)、内毒素、氧自由基(OFR)的关系。经胆胰管逆行注射1.5%去氧胆酸钠建立SAP模型,给予栀子水提取物治疗,观察血中淀粉酶、内毒素、一氧化氮(NO)、过氧化脂质(LPO)以及胰腺细胞线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH)活性、溶酶体酸性磷酸酶(ACP)释放率、微粒体细胞色素P450的变化,并进行相关分析及胰腺组织病理学检查。与对照组比较,模型组血中淀粉酶、NO、内毒素、LPO以及溶酶体ACP释放率明显升高(P<0.05),线粒体SDH活性和微粒体细胞色素P450则显著降低(P<0.05),光镜下胰腺组织病理损害明显;栀子治疗后上述各检测指标均较模型组明显改善(P<0.05);相关分析显示淀粉酶、NO、内毒素、LPO与溶酶体ACP释放率呈正相关,与线粒体SDH和微粒体细胞色素P450呈明显负相关。因此,栀子水提取物能够减轻NO、内毒素、OFR对胰腺细胞的结构和功能的破坏,保护胰腺细胞。而其部分机制为栀子的抗氧自由基即抗氧化作用。2用于心血管系统的药物2.1栀子及其所含化合物对高血脂症的影响栀子的水提取物抑制胰脂酶的活性。西红花酸和西红花素作为胰脂酶抑制剂从栀子水提物中分离出来。西红花素和西红花酸明显抑制玉米油喂养诱导的高血脂小鼠的血清甘油三脂水平的升高,对TritonWR-1339诱导的高血脂小鼠的血清甘油三酸脂和LDL胆固醇水平升高也同样抑制。对于分别用高胆固醇、高脂肪和高碳水化合物膳食5周诱导的高血脂小鼠,这两种化合物仍然显示了降血脂活性。结果显示栀子及其所含化合物西红花素的降血脂活性可能是由于其对胰脂酶的抑制作用;西红花素及其代谢产物西红花酸能够改善高血脂症。LiangSheng等研究栀子和藏红花中的活性物质西红花素在大鼠体内的降血脂机理。饮食诱导的高血脂大鼠,按每天25~100mg·kg-1剂量连续十天给西红花素显著降低了血清甘油三酸脂、总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇。改良脂肪负荷法(modifiedfat-loadingmethod)的结果显示西红花素抑制脂肪和胆固醇的吸收,这种抑制作用与脂肪的水解作用有关。改良脂肪平衡法(modifiedfat-balancemethod)证明西红花素增强了大鼠体内的脂肪和胆固醇的粪便排泄,但对胆汁酸排泄无影响。原位环法和酶鉴定结果显示西红花素不能直接阻止大鼠的胆固醇的空肠吸收,但是能够作为竞争性抑制剂选择性的抑制胰脂酶。结果发现了同样的西红花素的降血脂机制:抑制胰脂酶,导致脂肪和胆固醇的吸收不良。2.2cct对家兔内皮依赖和皮尔克氏体外扩张的影响曾有报道从栀子中提取的西红花酸有抗动脉粥样硬化的效果。因为内皮功能障碍强烈地促进动脉粥样硬化的起始与发展,近年有学者的研究致力于调查是否CCT(西红花酸)能够改善这种异常并探索其可能的机制。在体内用高胆固醇饮食饲养家兔,在体外用被氧化的LDL处理牛主动脉内皮细胞,通过以上两种方法诱导内皮异常。从家兔中分离的胸动脉可判断乙酰胆碱可诱发内皮依赖的舒张,而硝普钠可介导非内皮依赖的舒张。结果显示,只用高碳水化合物饲养的家兔的内皮舒张功能被严重的损伤,乙酰胆碱(10-5.5)诱导的最大的舒张仅仅是用普通膳食饲养的对照组家兔的54%。口服补充CCT(15,30mg·kg-1)能够剂量依赖地改善这种损伤,并且能分别使最大舒张提高到对照组的68%和80%。然而,所有组中的EIDR仍然有可比性。与那些只用高碳水化合物饲养的家兔相比,补充给予CCT(15,30mg·kg-1)的家兔能同时提高血清中一氧化氮的水平,正调节血管活性和内皮一氧化氮合成酶的mRNA的合成,并调节血管中环磷鸟苷酸的含量。所有的组中可诱导的一氧化氮合成酶的活性仍然不能改变。在BAECs,氧化修饰低密度脂蛋白能降低一氧化氮的生成,向下调节eNOS的活性和mRNA的表达。然而那些降低和向下调节能被以剂量依赖方式同时给予的CCT(0.1,1,10μM)所抑制。这些发现提示CCT能显著恢复高胆固醇家兔胸主动脉内皮舒张。这可以通过它具有提高血管eNOS活性,导致一氧化氮合成增加来解释。2.3松弛作用结果应用小动脉等长收缩测定技术研究栀子提取物对Wistar大鼠脑、肾、心脏、肠系膜组织离体小动脉的松弛作用,结果表明桅子提取物对Wistar大鼠以上各组织小动脉均有松弛作用,且呈剂量依赖关系并有一定的选择性。实验结果提示桅子提取液通过阻断去甲肾上腺素激动阻力动脉α-受体引起的收缩反应和阻滞力动脉电压依赖的钙通道,降低外周阻力,引起血管扩张,这些可能是其降血压作用的机理。2.4抗血小板聚集活性京尼平苷及其代谢产物京尼平能够影响体内血栓因子及血小板聚集,能显著延迟生化反应中大鼠股动脉血栓闭塞时间,抑制磷脂酸酶的活性,该酶受到抑制是抗血小板聚集的作用机理。3小鼠和关键品种kss的药效试验Kamishoyosan(KSS)是一种用于治疗女性停经精神性症侯群的汉方,由十味草药组成。栀子为其中重要药味。通过小鼠群居接触(SI)试验研究了KSS的抗焦虑活性,并用旷野运动试验对KSS的药效是否归因于其刺激和/或镇静效应进行了验证。为鉴定KSS中的重要药味,通过SI试验对KSS全方及减去一味草药后的KSS的药效进行测定。薄荷与栀子的热水提取物可增加SI时间,与KSS的疗