支气管扩张症教案

支气管扩张症(bronchiectasis,BE)刘志光BE是由多个易感因素造成的支气管(直径>2mm)管壁的肌肉和弹性组织破坏引发的不可逆性异常扩张兼有肺实质持续性炎症反映性疾病。是呼吸系统常见的支气管慢性化脓性炎症。重要症状为慢性咳嗽,咳大量脓性痰和(或)重复咯血。多数患者童年有麻疹、百日咳或支气管肺炎迁延不愈病史,后来常有重复发作的下呼吸道感染,造成患者肺功效的损害。过去认为与遗传因素有关,近年来研究集中于参加支扩发病的炎症介质,并认为高分辨率CT(HRCT)是现在确诊的重要办法。1819年Laennec首先描述支气管扩张症，1922年Sicacd行支气管造影证明,1950年Reid将造影与病理学检查结合起来。发病机制支扩是原发于支气管与细支气管的一种疾病,涉及透壁感染的恶性循环和炎症及介质的释放,发病机制为重复支气管-肺脏的感染引发炎性分泌物和微生物潴留所致气道阻塞和损伤，两者互相影响,造成支气管扩张。1感染-炎症-酶的作用尽管BE的发病机制尚未明了,但近来的研究提示：感染、炎症和酶的作用形成一种破坏支气管-肺组织的恶性循环,构成了一种复杂、慢性持续的交互作用,造成BE发病及病程迁延进展,被认为是BE发病中的3个明确的因素。1）感染：是BE最常见因素,是促使病情进展和影响预后的最重要因素。普通认为,小朋友时期的肺部感染(涉及细菌、病毒及结核)是BE最常见的诱发因素。在发展中国家,感染仍是BE的最常见病因。本病过去颇为多见,自从广泛应用抗生素以来,已明显减少。Angrill等研究证明60%～80%的稳定时BE患者气道内有潜在致病微生物定植,其中最常见的是流感嗜血杆菌、铜绿假单胞杆菌,这些微生物是引发BE重复急性加重的因素。特别是有铜绿假单胞杆菌定植的BE常有更广泛的肺部损害,肺部炎症反映亦更强烈。成炜等对56例患者痰标本行细菌培养,其中51例痰培养为阳性成果,占91.1%;所培养出的阳性菌共72株,其中革兰阴性菌66株,占91.6%;革兰阳性菌6株,占8.3%。革兰阴性菌中假单胞菌属占多数,其中铜绿假单胞杆菌31株,占43.1%;其它假单胞菌4株,占5.6%。成炜等对56例患者痰标本行细菌培养,其中51例痰培养为阳性成果,占91.1%;所培养出的阳性菌共72株,其中革兰阴性菌66株,占91.6%;革兰阳性菌6株,占8.3%。革兰阴性菌中假单胞菌属占多数,其中铜绿假单胞杆菌31株,占43.1%;其它假单胞菌4株,占5.6%。2）慢性炎症持续进展造成支气管树及其周边肺实质破坏,是发生BE及其有关症状的一种重要因素。BE的气道炎症以支气管管腔内中性粒细胞募集及肺组织内中性粒细胞、单核细胞、CD+4T淋巴细胞浸润为特性。肥大细胞脱粒亦较明显,且与病情严重程度有较强有关性,提示肥大细胞可能也参加了BE肺部炎症反映。中性粒细胞聚集是由致炎细胞因子TNF-α、IL-8、IL-1β等介导的。TNF-α重要由巨噬细胞和气道上皮细胞分泌,可激活血管内皮细胞,使循环中中性粒细胞黏附启动,并作用于核因子κB启动其转录,使IL28基因活化,促使IL28释放。IL-8重要由巨噬细胞、气道上皮细胞、中性粒细胞分泌,是中性粒细胞的重要趋化因子,对其有选择性吸附作用,并促使其活化。TNF-α和IL-1β可上调内皮细胞白细胞黏附分子1及细胞间黏附分子1,增进中性粒细胞与内皮细胞黏附,进而向肺内浸润,并可直接作用于中性粒细胞,使之脱颗粒,产生蛋白酶及氧自由基等炎症介质损伤肺组织。3）酶：BE患者支气管肺泡灌洗液中弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等蛋白分解酶活性增高,引发组织损伤,造成BE肺组织的变质和变形。中性粒细胞的溶酶体中含有多个蛋白酶,如组织蛋白酶G、胶原酶和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)等,NE是最重要的一种蛋白酶,通过多个途径造成BE的发生发展,重要作用有增进感染迁延、放大炎症反映、降解细胞外基质、克制炎症细胞凋亡。类胰蛋白酶活性在轻症BE也有很高水平,提示在BE临床稳定时也始终存在的组织破坏,可能与肥大细胞激活及释放蛋白酶有关。组织蛋白酶G和类胰蛋白酶活化可激活前基质金属蛋白酶8(MMP-8),与内源性胶原酶有明显的有关性。在BE支气管壁及肺组织细胞外基质降解中,基质金属蛋白酶也有一定的用,Zheng等证明了在BE患者气道MMP-8、基质金属蛋白9(MMP-9)的过分体现。2痰液产生机制1）NE的作用慢性咳嗽伴大量脓痰是BE的典型症状,BE的痰液能引发气管黏膜下腺体较强的分泌反映,这重要是由于NE的存在,选择性的人NE克制剂可明显减少这种分泌反映,NE还可引发黏液腺的病理性增生。BE患者痰液中的NE含量与24小时排痰量有关,痰液中的NE与临床损害的程度成明显正有关,NE的浓度及活性可反映该病的临床活动性、严重性。2）水通道(aquaporin3,AQP3)体现的下调：AQP3是近来才被描述的一种水通道,也存在于大气道壁的细胞膜上。Tsang等对气管内组织活检进行定量免疫组化研究,通过定量图像分析来评价支气管上皮细胞AQP3的体现及临床应用价值。成果显示,常有咯痰的BE患者,上皮细胞AQP3体现明显下调,提示AQP3在BE痰液产生的机制上有重要作用。3:遗传因素：在发达国家,遗传性疾病如肺囊性纤维化、免疫缺点、纤毛运动障碍等为BE常见的病因。肺囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）：是成年人BE最常见的诱发因素,是白色人种中一种常见的遗传性疾病(发病率约为1/2500),因此,白色人种中BE发病率明显高于其别人种。在弥漫性BE患者中囊性纤维化跨膜传导调节基因的突变率明显增高,可能是部分BE的发病机制。原发性低γ球蛋白血症：BE是原发性低γ球蛋白血症患者的常见并发症,抗体产生缺点可能与BE发病有关；α1-抗胰蛋白酶缺点症也已成为常见的易感因素,William证明纯合子(P1ZZ)基因缺点造成的α1-抗胰蛋白酶缺少与BE的发生有亲密关系。原发性纤毛运动障碍不动纤毛综合征（Primaryciliarydyskinesia）：由于纤毛运动不良引发分泌物潴留及重复感染从而造成支扩,属常染色体隐性遗传,发生率约1/1.5万～4万。重要缺点是纤毛蛋白臂缺少或缩短,约二分之一患者有Kartagener综合征,以支扩、鼻窦炎及内脏转位或不完全性一侧异常为特性。4神经内分泌及免疫Qiu等报道,BE病理标本内降钙素和5-羟色胺阳性细胞、IgA、IgG及IgM阳性细胞数明显增多,在支气管有关淋巴细胞增生区域最为明显,提示神经内分泌和免疫机制参加了BE的发病机制。肺神经内分泌细胞的激素分泌与肺部慢性炎症的关系不可无视,与BE关系亲密。杨宇等的研究表明,BE慢性炎性及病理形态学变化与BE肺组织内降钙素的高水平体现有关。病理学BE是由于支气管黏膜慢性炎症及支气管腔为黏稠分泌物阻塞引发的气道破坏和异常的永久性扩张。管壁的破坏重要是感染过程中释放的多个炎性物质,特别是中性粒细胞释放的蛋白酶及巨噬细胞释放的炎性因子作用的成果。随着病变的进展,广泛性支扩能够发生弥漫性气道阻塞,引发肺通气/血流比失调,肺功效进行性损害。支气管黏膜水肿、腺体肥大、呼气时气道塌陷以及支气管痉挛等因素都可能在支扩所发生的气道阻塞中起着重要作用。支扩分为局灶性和弥漫性二种,前者体现为肺叶或段阻塞,后者累及两肺大部分并常伴其它窦肺疾病,如鼻窦炎及哮喘。由局灶性气道阻塞引发的支扩分三型:①异物、支气管结石或缓慢生长的肿瘤(多为良性)腔内阻塞;②因肿大的淋巴结压迫性狭窄,如中叶综合征,常为分枝杆菌或真菌感染伴肉芽肿所致;③肺叶切除后气道扭曲或移位,如上叶切除可引发下叶向头侧移位。弥漫性支扩大多数是个案报道。症状和体征慢性咳嗽及咳痰,痰液可呈黏液样、黏液脓性、稀薄或黏稠甚至血性痰,可为痰中带血或大咯血,多为急性感染引发的侵蚀性气道损伤。呼吸困难和喘息见于75%的患者。50%患者有胸膜炎性胸病,提示周边气道扩张或远端肺炎累及脏层胸膜。体检时75%患者可闻捻发音,34%患者有哮鸣音,44%患者有干啰音。多认为杵状指(趾)常见,但也有报道只有3%辅助检查1：胸部影像学对支扩的诊疗至关重要,支气管扩张的部位多见于下叶，右中叶和左舌叶。上叶支气管扩张,普通后来叶多见,多为结核所致（称结核性支气管扩张）。90%的支扩患者胸片有异常,病变区纹理增多、增粗、排列紊乱，同时伴有网状样变化。如果胸片上显示大小和分布不等的蜂窝状，圆形和卵圆形透明区，有一定的诊疗价值。另外可呈非特异性体现如灶性肺炎、散在不规则高密度影、线性或盘状不张,也可是特性性的气道扩张和增厚,体现为类环形阴影或轨道征。HRCT:3种类型支扩特性性体现，但多个类型的支扩在同一病人中可同时存在。柱状支扩:以单纯气道扩张为特性,有时可见残留的肺炎痕迹。HRCT体现扩张变厚的支气管壁延伸至肺边沿,缺少渐进性变化,扩张变厚的支气管壁与其毗邻的肺动脉呈“哑铃样”变化;不同层面观察支气管,似条索样变化;因病变细微,这种类型在HRCT上很难发现。曲张型支扩特性：以沿着扩张的气道有灶性缩窄的区域为特性,类似于曲张的静脉,其因素为支气管壁的缺点。HRCT体现不规则串珠样变化。囊性支扩：以气道进行性扩张为特性,最后呈大囊状、球囊状或葡萄串样变化,是支扩的最严重形式。HRCT体现为一簇充气的囊泡,当里面充满液体时似葡萄状,囊腔中气液平面存在对囊性支扩诊疗有特异性。在HRCT上,扩张的气道可见于其它疾病,如哮喘、慢支、DPB、肺纤维化(牵拉性支扩),易于与支扩混淆。HRCT的特异性异常为:气道扩张,增粗>1.5倍,大小靠近相邻血管,气道向外周走行的正常逐步变细的规律消失,沿气道有曲张样的狭窄及支气管末端见到气囊(balloonedcysts)。非特异性异常有:叶实变或浸润伴气道扩张,支气管壁增厚、黏液栓、淋巴结增大、肺血管影减少、较小的气道和血管类炎症样变化。囊性纤维化及过敏性支气管肺曲菌病分布于上叶,而分支杆菌合并感染常累及中叶或舌叶,支扩最常累及下叶。2：肺功效检查:支气管扩张的呼吸功效变化与病变的范畴及性质有亲密的关系。病变局限,由于肺脏含有极大的储藏力,呼吸功效普通可无明显变化。病变广泛对肺功效影响较重者肺功效多体现为混合性通气功效障碍,多同时存在换气功效障碍。肺功效常体现为FEV1减少而FVC正常或轻度减少,FEV1/FVC下降。FVC减少提示气道被黏液阻塞、用力呼气而萎陷或并有肺炎,吸烟使肺功效恶化且加速阻塞性肺损伤,可有气道高反映性,40%的患者予以β2兴奋剂后FEV1改善≥15%,30%～69%的患者支气管激发实验阳性。诊疗一旦发现临床症状（慢性咳嗽伴大量脓痰和重复咯血）及X线片提示支扩,应选择HRCT作为确诊的方式。与支气管造影比较,HRCT有无创性且无需造影剂等诸多优点。两者都有较高的敏感性与特异性,但支气管造影仍是术前确诊灶性支扩的最确切方式,但不合用于弥漫性支扩。应与ABPA(allergicbronchopulmonaryaspergillosis)、慢性支气管炎、先天性肺囊肿、慢性肺脓肿，DPB、异物、结核性支气管扩张等鉴别。治疗一：增进痰液排出：排除气道内分泌物，减少痰液在气道及肺支气管内的积聚，除去细菌生长繁殖的场合，是控制感染的重要环节。做好呼吸道清洁卫生无论是在急性发作期还是在缓和期均含有非常重要的价值。有药品，物理排痰等。1：祛痰药:是一类能使痰液变稀,黏稠度减少而易于咳出的药品;同时能加速呼吸道黏膜纤毛运动,改善痰液运转功效,也称黏液促动剂（Mucokineticdrugs)。祛痰药增进呼吸道内积痰排除,减少了痰液对呼吸道黏膜的刺激,间接的起到了镇咳和平喘作用,也有助于控制继发感染。分为两大类:1)黏液分泌增进药(Mucussecretagoguedrugs)口服后刺激呼吸道腺体分泌浆液增加,从而使痰液稀释,易于咳出。如氯化铵、碘化钾、吐根、酒石酸锑钾、愈创木甘油醚、桔梗、远志等。现在已只限于与其它止咳祛痰药合用而制成复方制剂应用。2)黏痰溶解药(Mucolyticdrugs)是一类能变化痰中黏性成分,减少痰的黏滞度使之易于咳出的药品。黏痰溶解药可分4类:(1)通过分解痰液中的糖蛋白的多糖纤维部分,从而减少其黏度。重要涉及的溴己新,及其有效的代谢产物氨溴索与溴凡克新(Brovanexine)。另外,该类药品尚有一定的镇咳作用,其镇咳作用相称于可待因的1/2。(2)通过药品构造中的巯基与黏蛋白的二硫键交换作用,分裂糖蛋白分子间的二硫键,使黏蛋白分子裂解从而减少痰液黏滞度。如乙酰半胱氨酸,羧甲司坦等。(3)酶制剂：该类药品能使糖蛋白的蛋白质部分裂解,使痰液黏度减少。如糜蛋白酶、胰蛋白酶、脱氧核糖核酸酶等均属于该类制剂。(4)表面活性剂。代表药品为泰洛沙泊(Tyloxapol),水溶液雾化吸入可减少痰液的表面张力,从而减少痰的黏度。氨溴索（Ambroxol）：其作用较溴己新更为强大,含有黏痰溶解和调节作用。能使呼吸道黏膜浆液的分泌,减少黏液腺分泌,可使痰液中的多黏纤维断裂而稀释痰液,还能够激活肺泡Ⅱ型细胞合成表面活性物质,减少黏液的附着力,改善黏液在呼吸道中的输送,以利于痰液排出,达成对呼吸道黏膜廓清的作用,直接保护肺功效。改善纤毛上皮黏液层的转运功效,同时使抗菌药品能进一步渗入至痰液中,使痰量增多,痰液稀薄易于咳出。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)：通过药品构造中的巯基与黏蛋白的二硫键交换作用,使黏蛋白分子裂解从而减少痰液黏滞度,使痰液液化易于咳出,还能使脓性痰中的DNA纤维断裂,因此对白色黏痰和脓性痰都有效。对于普通祛痰药品无效的患者,使用本品仍可有效,该药除祛痰作用外,尚有抗氧化作用、有效的抗炎和抗损伤作用,以及抗脂质过氧化作用。惯用于COPD及慢性肺间质疾病。以10%溶液喷雾吸入,每次1ml～3ml,每日2～3次。也能够20%乙酰半胱氨酸与5%碳酸氢钠混合雾化吸入。现已有N—乙酰半胱氨酸泡腾片(富露施)溶于凉开水中口服,每日400mg～600mg,分1～3次服用。羧甲司坦(Carbocisteine)：作用与乙酰半胱氨酸相似,但不良反映少见,每次口服0.15mg,每日3次。厄多司坦(Erdosteine)：可使支气管分泌物中糖蛋白二硫键断裂而减少痰黏稠度,从而有助于痰液的排出,增加纤毛运动,与抗生素合用可使痰液中抗生素浓度增加,还能去除自由基,有效的保护α1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用,口服每次300mg,每日2次糜蛋白酶(a-chymotrypsin)：是最惯用的一种蛋白分解酶,对氨基酸羟基肽键含有分解作用,能使痰液稀释,对脓性或非脓性痰液都有效。用于液化痰液,可制成0.05%溶液雾化吸入。胰蛋白酶：对黏痰中黏蛋白和纤维蛋白都有分解作用,对脓性痰无作用,由于脓痰DNA能克制其活性。普通每次用25000IU～125000IU以3ml生理盐水稀释后雾化吸入,每日1～3次。脱氧核糖核酸酶：是一种DNA酶,吸入后可使脓痰中的大分子脱氧核糖核酸快速水解为核苷酸,并使原来与DNA结合的蛋白质失去保护,进而产生继发性蛋白质溶解作用,使痰黏稠减少易于咳出。与抗生素合用,可使抗生素易于达成感染部位,充足发挥其抗菌作用。普通用于有脓痰而不易咳出者。使用时每次5～10万U,以2～3ml生理盐水稀释后立刻雾化吸入,每日3～4次,可持续用药4～6日。3）新型黏痰溶解剂,如烯化黏素(Gelomyrtolforte)：该药为桃金娘科树叶的原则提取物,含有溶解黏痰,刺激腺体分泌,稀释呼吸道黏稠的分泌物。增进呼吸道黏膜纤毛摆动,加速液体流动,增进分泌物排出等作用,该药还含有消炎作用,能通过减轻支气管黏膜肿胀而改善气道的通气功效;亦有报导该药含有一定的抗菌和杀菌作用,合用于痰液黏稠不易咳出,并伴有气促的患者,如吉诺通每次口服300mg,每日3次～4次。2：物理排痰：1）:体位引流排痰：支扩多发生在肺下垂部位，引流不畅。运用重力行体位引流，使周边的痰流至较大支气管再咳出。根据各支气管不同走向选择体位，一天施行多次。但对于衰竭咳嗽乏力患者应注意大量痰液造成窒息的可能；另外部分患者难以做到或感觉不舒适。2）:胸部叩击：常与体位引流同时进行。实施胸部叩击的人的手型参见图示，对的的拍背手法是：对患者的胸背部进行自下而上，由外向内的有序叩击，在患者能够耐受的状况下，叩击十到二十分钟，然后激励患者有效咳嗽排痰。如患者缺少排痰能力，能够使用家用吸痰器必要时可使用振荡排痰器，排痰背心等协助排痰。3）:负压抽痰机：加用呼气末负压压可完毕许多类似体位排痰的作用而减轻不舒适感。4）:雾化治疗：1）：湿化排痰：2）：雾化吸入药品排痰附：物理排痰操作次序以下：雾化排痰治疗10-15分钟→→体位排痰+胸部叩击10-15分钟→→有效咳嗽必要时上述办法常同时进行。胸部叩击的手型体位引流便携式吸痰器振荡排痰器排痰背心射流雾化器二：药品治疗1：抗生素：急性发作时普通需全身应用抗生素，疗程14天。常见病原菌为流感嗜血杆菌、付流感嗜血杆菌、铜绿假单胞杆菌；铜绿假单胞杆菌感染预后较差，疗程较长。2：支气管扩张剂：已发现支扩患者的可逆性气流阻塞及气道高反映性的发生率很高,许多患者都需要使用支气管扩张剂进行治疗,甚至使用吸入型皮质类固醇治疗。Ozturk等发现支气管扩张患者不仅特应性高(48.8%),并且对支气管扩张剂的反映性更加好,PEF及FEV1明显改善。Hassan等的研究显示,支扩患者吸入非诺特罗(fenoterol)或溴化异丙托品后,肺功效都有改善,其中,45.8%的患者FEV1提高>15%。有作者认为支扩患者对支气管扩张剂的反映性可能是剂量依赖性的,由于无论是使用沙丁胺醇,还是使用溴化异丙托品,都以大剂量（沙丁胺醇MDI400μg,射流雾化5mg;溴化异丙托品MDI40μg,射流雾化500μg）时效果更佳,但总的来看,以前者的效果更加好。建议支气管扩张患者治疗前应进行支气管舒张实验。但迄今尚无长久应用雾化吸入β2兴奋剂或抗胆碱药等治疗支气管扩张剂的研究。有研究报道20例患者,采用每次750μg二丙酸倍氯米松每日2次,6周后,支扩患者平均痰量减少且改善了FEV1。另有报道对24例支扩患者采用丙酸氟替卡松,每次500μg,治疗4周后,痰液白细胞数及炎症介质(白介素21B,白介素8及白三烯B4)水平下降,但肺功效无变化。尚未见到口服强的松治疗支扩的报道。3：大环内酯类抗生素：是公认的含有免疫调节功效的药品。JaffeA指出小剂量的大环内酯类药品能够明显提高支气管扩张患者的生存率。体内、外的研究也证明大环内酯类药品能克制中性粒细胞的浸润和细胞因子的释放,并含有保护气道上皮组织和提高气道分泌物的流通功效。并且有效地应用于支气管扩张的治疗。但同为大环内酯类的麦迪霉素无明显疗效,其机理有待进一步探讨。小剂量红霉素在气管内浓度较低,远达不到杀菌浓度。但低浓度红霉素可克制多糖蛋白复合物及生物被膜的形成,有助于细菌的去除,从而制止炎症或感染的进展,对于避免病变加重有重要意义。口服红霉素0.125g,每日3次,疗程3～7个月；罗红霉素100～150mg/d,12周。三：介入治疗1：经血管介入治疗：对大咯血患者建议进行支气管动脉栓塞介入治疗。2：经支气管镜介入治疗；经支气管镜注入药品，经纤维支气管镜肺内留置导管注药治疗，经支气管镜肺灌洗治疗以及经支气管镜大容量肺灌洗等经支气管镜注入药品：采用纤支镜支气管肺泡灌洗和局部注入抗生素,药品直接注射在病变部位,局部药品浓度高,明显超出血药浓度,直接起到杀菌作用,同时变化了细菌生存环境,特别对杀灭厌氧菌有效,也可使囊性扩张中的分泌物稀释排出,使肺感染得到控制。经纤维支气管镜肺内留置导管注药治疗：灌洗治疗后，把一根能够能通过纤支镜活检孔道的硅胶管（长约60cm）保存导在气道内。将无菌肝素帽塞入导管口,并用胶布固定于面颊。透视检查导管位置与否对的,可适宜调