肿瘤免疫治疗综述

肿瘤免疫疗法综述汇报人：徐凡丽时间：2020年08月癌症免疫疗法指南：从T细胞基础科学到临床实践帮助免疫系统识别和攻击特定的癌细胞增强免疫细胞，消灭癌症为身体提供额外的物质增强人体免疫反应肿瘤免疫疗法是一种利用免疫细胞，增强免疫细胞的功能来消除癌症的治疗方式。它可以：

T淋巴细胞，特别是它具有抗原指导的细胞毒性能力，已经成为使免疫系统参与抗癌工作的重点。阐明T细胞分子和细胞生物学的基础科学的发现导致了这场斗争的新策略，包括免疫检查点抑制，过继细胞疗法和癌症疫苗学.

在过去的50年中，这一免疫学研究领域一直非常活跃，现在正取得前所未有的从实验室到临床的成功转化。在这里，我们提供了有关癌症免疫疗法的出现和临床实施的全面历史和生物学观点，重点是T淋巴细胞调节的基本重要性。我们重点介绍了证明每种药物均具有治疗功效和毒性的临床试验。最后，我们总结了新兴疗法，并强调了癌症免疫疗法领域尚未阐明的问题和未来的希望。Abstract摘要01肿瘤免疫治疗历史02T细胞在肿瘤免疫治疗中的作用03肿瘤的免疫疗法04肿瘤免疫疗法展望CONTENT目录大纲肿瘤免疫治疗的发现与发展.PART01肿瘤免疫治疗历史PART01肿瘤免疫治疗历史2020肿瘤免疫治疗的原理.PART02T细胞在肿瘤免疫治疗中的作用肿瘤免疫治疗的原理Fig.1|PeripheralTcellfatesafterantigenicactivation.效应细胞的一部分参与了长期免疫记忆。记忆T细胞在随后的相遇中被启动以对同一抗原产生更强烈的反应，使其成为对病原体和肿瘤的免疫召回反应的关键介体。利用分子生物学技术进步的力量，最近的单细胞RNA测序和表观基因组研究为T细胞的命运以及免疫治疗应答性T细胞的相应特征提供了更多的分子见解。这些研究共同暗示着肿瘤浸润性T细胞的复杂转录组学，表观基因组学和克隆型变化决定了免疫疗法的成功。免疫检查点抑制、过继性细胞疗法、癌症疫苗PART03肿瘤的免疫疗法免疫检查点抑制Fig.2|MechanismsofTcellactivationandregulation.T细胞表面的“检查点分子”，它们对T细胞有着负调节的作用，来保护机体细胞不被T细胞所伤，而癌细胞来源于我们自身的细胞，它成功的利用了这一特点，使其在免疫系统的监视下依旧可生存，甚至混的风生水起。免疫检测点调节类药物的作用，则是要阻断检测到的癌细胞表面和其配型蛋白的连接（CTLA-4与CD80/CD86，PD-1与PD-L1/PD-L2），也就是说该类药物揭掉了癌细胞的伪装面具。Fig.3|EffectsofCTLA4-blockingantibodies.免疫检查点抑制CTLA-4抗体与CTL-4结合，CD28可以重新和B7结合，1号信号通路重新启动，T细胞被激活。经验总结及项目成果ClickheretoaddthetextFig.4|MechanismsofPD1axisinhibition.PD-1是表达在T细胞表面的另一种重要的免疫抑制跨膜蛋白。PD-1有两个配体，PD-L1(又叫CD274或B7-H1)和PD-L2(又叫CD273或B7-DC)。PD-L1比PD-L2表达更为广谱，主要在造血和非造血细胞(包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等)中，由促炎症细胞因子(proinflammtorycytokine，包括I型和II型Interferon，TNFα以及VEGF)诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而减少TCR信号通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫免疫检查点抑制经验总结及项目成果ClickheretoaddthetextCTLA-4【Yervoy(ipilimumab)】2011年03月被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤PD-1【Opdivo(nivolumab)】2014年12月批准用于治疗晚期黑色素瘤；自那时起，它又被陆陆续续批准用于治疗晚期肺癌、晚期腎癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌。【Imfinzi(duravelumab)】2017年5月被批准用于治疗晚期尿路上皮癌。【Keytruda(pembolizumab)】2014年9月被批准用于治疗转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性非鳞状非小细胞肺。成功治疗了美国前总统吉米卡特的黑色素瘤转移性脑瘤【Tecentriq(atezolizumab)】2016年5月被批准用于治疗大多数类型的膀胱以及一些类型的晚期非小细胞肺癌。PD-L1PD-1PD-L1【Bavencio(avelumab)】2017年3月被批准用于治疗转移性默克细胞癌；

5月被批准用于治疗尿路上皮癌。PD-L1免疫检查点抑制剂01.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）从患者肿瘤活检组织中分离获得；适当位置经过淋巴切除术的患者中充当效应细胞并产生免疫记忆；可以识别肿瘤相关抗原（TAA）或新抗原。02.生理性T细胞受体（TCR）TCRα-和β-糖蛋白抗原结合域（紫色部分），在保留保守域（Cα和Cβ）的同时，允许T淋巴细胞的发育和扩增对肿瘤新抗原的特异性。03.CAR-T嵌合抗原受体通常由scFV细胞外结构域和提供TCR激活信号的西胞内信号传导结构域组成。由于CAR-T细胞的抗原识别基于scFV结合肿瘤表面抗原，因此赋予T细胞非依赖式识别肿瘤抗原的能力。Fig.5|AdoptiveTcelltherapy一种将自体或同种异体T细胞注入癌症患者的治疗方法。主要包括：TIL,LAK,CIK,DC,NK,TCR-T,CAR-T等几大类。过继性免疫细胞治疗经验总结及项目成果Clickheretoaddthetext过继性免疫细胞治疗TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤肿瘤的方法。目前TIL疗法主要致力于提高T细胞的质量和表征，以及能简化获得肿瘤特异性T细胞的方法过继性转移T细胞的显著扩增和持久性是好的临床效果的关键因素。一些TIL和TCR-T的临床试验结果显示T细胞持续存在与肿瘤消退有很大的相关性。目前认为影响过继性转移T细胞持久性的因素有：患者的预处理、体外培养条件、T细胞衰竭、缺乏共刺激因子和宿主免疫应答。经验总结及项目成果Clickheretoaddthetext过继性免疫细胞治疗细胞外糖蛋白CD19是CAR-T治疗最常见的B细胞靶点，然而这几年临床试验结果显示使用CD19-CAR-T细胞有极高的复发率，研究人员针对此结果总结了一些重要的经验：（1）促进T细胞有效的增值反应是临床疗效的最佳预测标准；（2）CD19-CAR-T细胞在不同B细胞肿瘤中的治疗效果差异较大；（3）CAR-T细胞功能障碍和CD19白血病细胞丢失是导致患者复发的主要原因；（4）CAR-T治疗可引起显着的毒性，如细胞因子释放综合征和神经毒性等；（5）在大多数患者中使用抗IL-6R抗体和类固醇可成功控制这些不良反应。临床数据显示抗BCMACAR-T细胞疗法在血液癌症中取得出色的临床反应，目前研究人员希望应用CAR-T细胞疗法治疗实体瘤。研究人员针对实体瘤的初步临床实验提出了一些有利于推动CAR-T疗法的建议：（1）尽管CAR-T细胞运输到肿瘤细胞附近，但很少观察到显着的抗肿瘤反应；（2）抗肿瘤效力与肿瘤中CAR-T细胞是否显着扩增、持续存活有很大的关系；（3）CAR-T细胞给药后靶向抗原表达显着降低或丧失，导致T细胞活性降低；（4）在一些试验中观察到严重的靶向肿瘤外毒性，因此设计新型CAR-T细胞应增强肿瘤特异性抗原的靶向性以减轻毒性。CAR-T嵌合抗原受体肿瘤疫苗是通过激活自身免疫系统来治疗肿瘤的免疫疗法。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、肿瘤DNA疫苗、DC疫苗、细菌疫苗等。根据用途的不同可分为预防性疫苗和治疗性疫苗，前者可控制肿瘤的发生，后者用于化疗后的辅助治疗。癌症疫苗Fig.6|Personalizedvaccinedevelopment.肿瘤的高度突变性为肿瘤的治疗带来的很多难题，为了更好针对不同类型的肿瘤，我们可以通过对患者肿瘤组织的抗原进行测序预筛，再合成针对患者的不同抗原组合的“个性化”疫苗，以达到更精准的治疗效果。PART04肿瘤免疫疗法展望1+1>2?联合治疗ipilimumab+nivolumabFDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和晚期肾细胞癌联合靶向治疗，如，VEGF,EGFR,TKI放疗+i-OTremelimumab+durvalumab增强T细胞刺激（疫苗）新型免疫治疗专注于T细胞的癌症免疫疗法已成为抗癌武器库中的强大工具。经过多年的基础科学发现和随后的临床转化，才能明确证明调节免疫系统治疗癌症的能力。在“难以治疗”的肿瘤中，在检查点封锁剂，过继性细胞免疫疗法和癌症疫苗的临床试验中观