第七章 2015-9-28 新药研发领域的伦理.2

第七章药学科研领域的道德华中科技大学同济医学院药学院

龚时薇科学与道德

前苏联科学院生物有机化学研究所主任最年轻的科学院副院长尤里·沃夫钦里克夫《科学和道德》：“科学家必须对自己时代的意识形态问题有精深的了解。不肩负起这样的使命，那么对什么是真什么是假、什么是道德的什么是不道德的，都会失去判别，也都会失去意义。”

5个世纪以前法国著名作家弗兰西斯·拉伯雷：“科学没有良心就意味着灵魂的毁灭。”《21世纪的人道主义》作者:(美)保罗·库尔兹编

译者:肖锋等出版社:东方出版社

出版时间:1998.5

“科学和良心之间、技术和道德行为之间的这种不平衡冲突已经达到了如此地步：它们如果不以有力的手段尽快地加以解决的话，即使毁灭不了这个星球本身，也会危及整个人类的生存。”

爱因斯坦在评价居里夫人时曾深刻地指出：“第一流人物对于时代和历史的意义，在其道德品质方面，也许比单纯的才智成就方面还要大。即使是后者，他们取决于品格的程度，也远超过通常所认为的那样。”科研的意义科学家的道德责任美国研制人类第一颗原子弹的过程1938年，哈恩成功地把铀原子核打裂成两大块，震动了全球科学界。匈牙利血统的美国物理学家西拉德1939年7月邀请了另外两名匈牙利血统的物理学家威格纳和特勒，一起拜访了物理学家爱因斯坦和罗斯福总统的私人顾问萨克斯，陈述了研制核武器对于战争进程可能带来的巨大影响作用。

8月，爱因斯坦即写信给美国总统罗斯福，详细阐述了研制原子弹的重要性。1945年7月16日，美国研制的人类第一颗原子弹试验爆炸成功1945年7月16日，人类第一颗原子弹在美国的新墨西哥州沙漠中爆炸成功

1939年10月11日，美国总统罗斯福下令成立“铀顾问委会员”。

1941年7月，英国政府派出科学家代表团到美国，并希望同美国合作研制开发原子弹。10月11日，美国总统罗斯福也写信给英国首相丘吉尔建议两国科学家合作研制原子弹。

1942年，罗斯福决定成立原子弹研究机构，地址设在纽约，代号为“曼哈顿工程”。这一工程投资22亿美元，投入人力达50余万。

“曼哈顿工程”由格罗夫斯负责全面指挥，芝加哥大学教授康普顿负责裂变材料的制备工作，美籍意大利著名科学家费米负责制造原子反应堆，物理学家奥本海默为原子弹总设计师。经过无数实验，费米终于发现钚竟是一种比铀更加易于分裂的原子炸药。到1945年，美国人花费20多亿美元，终于研制成3枚原子弹，分别命名为“小玩意儿”，“小男孩”和“胖子”。1945年7月16日上午5时24分，美国在新墨西哥州阿拉莫戈多的“三一”试验场内30米高的铁塔上，进行了人类有史以来的第一次核试验。

奥本海默与格罗福斯在一起

1945年7月16日上午5时24分，美国在新墨西哥州阿拉莫戈多的“三一”试验场内30米高的铁塔上，进行了人类有史以来的第一次核试验。

“小玩意儿”钚装药重6.1千克，梯恩梯当量2.2万吨，试验中由于核爆炸产生了上千万度的高温和数百亿个大气压，致使一座30米高的铁塔被熔化为气体，并在地面上形成一个巨大的弹坑。核爆炸腾起的烟尘若垂天之云，极为恐怖。在半径为400米的范围内，沙石被熔化成了黄绿色的玻璃状物质，半径为1600米的范围内，所有的动物全部死亡。这颗原子弹的威力，要比科学家们原估计的大出了近20倍。面对巨大的爆炸，曼哈顿工程负责人之一，被称为“原子弹之父”的著名科学家奥本海默在核爆观测站里感到十分震惊，他想起了印度一首古诗：“漫天奇光异彩，有如圣灵逞威，只有一千个太阳，才能与其争辉。我是死神，我是世界的毁灭者。”

一次原子弹爆炸之后留下的深坑

感谢上天没有赋予混世魔王希特勒在最后时刻拥有核武器的权利。投下的第一颗原子弹

美国飞行员保罗·蒂贝茨在日本广岛投下第一颗原子弹；

14万人死亡；“死去了14万人死亡，但拯救了更多人的生命。”

1945年8月15，日本投降，结束了太平洋地区的战争。

钱学森的科研精神“两弹一星”勋章获得者对于金钱，他戏称“我姓钱，但是我不爱钱”。

70岁以后钱老不断地写辞职报告，要求辞去国防科委副主任、中国科协主席、全国政协副主席等职，甚至要求免去自己中科院学部委员、院士称号。钱学森获得“2007年度《感动中国》人物”的颁奖词中说道：“在他心里，国为重，家为轻，科学最重，名利最轻。”他是知识的宝藏，是科学的旗帜，是中华民族知识分子的典范。科学研究的意义

人类最基本的实践活动之一，是社会发展最重要的推动力。基本任务是解决人类对客观世界“不知”与“知”、“不能”与“能”的矛盾。人类对客观世界的认识正是通过科学研究而实现的，人类对客观世界的改造也是通过科学研究这个必不可少的过程而达到目的的。医药科研的意义

人类为满足自身健康需求，以认识生命现象和完善人类自身的生命为

目的而展开的研究实践活动。解决的问题：人类对自身生命、健康、疾病等现象及其相互之间关系的“不知”与“知”、“不能”与“能”，“想做”与“能做”之间的矛盾。任务：发现人类生命的本质和规律，揭示疾病与健康发展的客观过程与规律，探询战胜疾病、增进人类身心健康与长寿的有效的医药学手段。药品对人类社会的价值青霉素——拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多伤病员（1954年诺贝尔生理学或医学奖）奎宁——疟疾病人得以治愈人工合成结晶胰岛素（1966年）——挽救糖尿病病人的生命、改善糖尿病病人的症状和生活质量青霉素的发现过程二十世纪重大的药物灾难

时间

药物地点损害情况1922年氨基比林欧洲、美国“粒细胞缺乏症”1935年二硝基酚欧洲、美国

白内障患者1937年二甘醇代替乙醇制成磺胺酏剂美国358例肾衰病人，

107例死亡。1950年孕激素美国

女婴生殖器男性化1954年二碘二乙基锡法国

中毒性脑炎，270人中毒，110人死亡。1955年

氯碘羟喹日本

亚急性脊髓视神经病——“斯蒙病”1956年反应停欧洲、日本西欧、日本造成了八千——一万多例无臂的怪胎“海豹儿”1961年曲帕拉醇——降血脂美国病人出现皮肤干燥、乳房增大、阳痿等严重ADR1966-1969年己烯雌酚美国少女阴道癌1970-1972年心得宁致英国眼-皮肤-粘膜综合症1990年抗生素致聋中国抗生素致聋者100万?安全性有效性医药科研道德的意义

科学求真，道德求善。求真是扬善的基础，扬善是求真的目的。

医药科研的道德问题

由于医学科研直接涉及人的生命，在研究的目的、方法和手段的选择上，实验方式的采用上，实验的结果及成果应用方面，都与参与研究的各方面的利益密切相关。

在研究过程中的矛盾：

1）实验者本身的劳动价值、科学声誉、地位与受试者的生命利益、健康利益之间

2）受试者的身心健康利益与科学发展利益之间

3）少数受试者的实验风险与社会广大人群的健康利益需要之间

4）医药学自身的治疗价值与医药学发展的科学价值之间

在这些矛盾面前，医药科研人员应该如何选择自己的行为，如何确保自己的行为符合医药学人道主义的性质，符合人类整体健康利益和受试者个人至高无上的生命利益的需要，有时是非常困难的。

案例1默沙东“万络事件”

“万络”主要成分是罗非昔布，用于治疗骨关节炎，缓解疼痛和治疗原发性痛经。药品使用说明书记录的不良反应包括：下肢水肿、高血压、心口灼热、消化不良、上腹不适、恶心和腹泻，罕见由口腔溃疡的报告。2005年8月19日，美国德克萨斯州安格勒顿的法庭做出判决，认定默克公司生产的消炎镇痛药“万络”导致原告卡罗尔·厄恩斯特的丈夫死亡，陪审团以10比2的比例赞成判令美国默克公司赔偿原告医疗损害赔偿金共计2.53亿美元。原告律师收集到大量证据证明：默克公司把企业利益至于患者安全之上，其中最致命的文件是1997年，即“万络”上市之前两年，公司研究人员在一份电子邮件中已经发现和讨论过“万络”对心血管系统产生的副作用，但如果不向FDA报告，可以产生2.29亿美元的利润。

截至2007.9.30，默沙东公司面临的万络诉讼案达2.66万宗，其中潜在的集体诉讼264宗。

2007.11.09，默沙东公司宣布如果在2008.3.1以前，85%的诉讼人同意接受和解条款，默沙东将用48.5亿美元建立2个以上的基金，庭外和解万络诉讼案，其中40亿美元用于和解涉及心肌梗死的诉讼，8.5亿美元用于和解涉及缺血性卒中的起诉。基础研究寻找立题依据潜在解决方法商业评价合理的药物设计筛选化合物普筛组合化学高通量筛选天然产物的筛选目标化合物的合成生物活性评价确定先导化合物合成结构衍生物生物活性评价体外代谢研究计算机辅助设计优化的先导化合物侯选药物临床需求新药研发的过程新药临床前研究批准注册新药临床研究申请新药证书批准文号上市新药注册申请新药临床研究新药开发的程序新药研发领域的道德研发者的道德政策制定者与执行者的道德成果分享的道德知识产权使用的道德1.如何确保新药研发过程数据的可靠性和科学性？

2.如何保护受试者和患者用药的安全与有效？

3.如何保护新药研制者的利益，激发研制者的积极性？

4.如何创建良好的外在条件与研制开发者优良的内在道德素养的有机统一？一、医药科研中的道德要求一般道德要求：

“读史使人明智，读诗使人灵秀，数学使人周密，哲理使人深刻，伦理学使人庄重，逻辑修辞使人善辩。总之,知识能塑造人的性格。”

——培根﹒《论求知》。

“以铜为鉴，可正衣冠；以古为鉴，可知兴替；以人为鉴，可明得失。”

医药科研中的道德要求之一具有实事求是的精神科学研究中实事求是

是什么呢？

研究以事实和科学理论为依据；实验设计要具有科学性和可行性；在实验中要严格遵守操作规程，保证实验结果的准确性、可靠性和可重复性；——GLP、GCP

观察实验要认真，如实记录实验数据，客观地记录实验反映，不得隐瞒编造实验结果；科研工作总结、撰写科研论文要尊重客观事实，对于实验中获得的各种数据、原始材料，经过归纳、科学统计处理，通过科学思维进行抽象和概括，作出符合实际的总结和科学结论；报道科研成果要实事求是。科学家的故事1【巴甫洛夫】

著名的生理学家巴甫洛夫也非常注重事实，他在解剖狗的时候，细心地数着从玻璃管中流出来的狗的唾液，把数字详细地记下来，一干就是四五个小时。他对青年们说：“你们要学会研究事实，对比事实，积聚事实。应当百折不挠地探求支配事实的规律。”真正的关注事实，研究事实，在事实的基础上进行科学推理，是医药科研人员必备的思想素养。只有立足于客观事实才能经得住时间的考验。真理只能建立在客观事实的基础上。医药科研中的道德要求之二坚持真理的勇气科学家的故事2尼古拉·哥白尼（1473年2月19日－1543年5月24日）

波兰天文学家，是第一位提出太阳为中心——日心说的欧洲天文学家，一般认为他著的《天体运行论》是现代天文学的起步点。他指出地球不是宇宙的中心，而是同五大行星一样围绕太阳这个不变的中心运行的普通行星，其自身又以地轴为中心自转。动摇了欧洲中世纪宗教神学的理论基础。由于时代的局限，哥白尼只是把宇宙的中心从地球移到了太阳，并没有放弃宇宙中心论和宇宙有限论。

最耸人听闻的事件莫过于是意大利人布鲁诺（GiordanoBruno,1547-1600）之死。他是多明尼克派（Dominican）的教士。他从哥白尼的系统向外推展，否定了天球之说。他出版了“无限宇宙论”明白地主张：太阳是众多的恒星之一，地球亦是行星之一。更主张人类在宇宙中也不是惟一的。这种主张与当时教会对圣经的解读起了严重冲突。他在1600年被判火刑，在罗马当众焚尸。

恩格斯在《自然辩证法》中评价哥白尼的《天体运行论》说：“自然科学借以宣布其独立并且好像是重演路德焚烧教谕的革命行动，便是哥白尼那本不朽著作的出版，他用这本书（虽然是胆怯地而且可说是只在临终时）来向自然事物方面的教会权威挑战，从此自然科学便开始从神学中解放出来。”

医药科研中的道德要求之三

团结协作的群体意识科学家的故事3[达尔文]2009年2月12日是英国杰出的生物学家、进化论的主要奠基人查尔斯·达尔文诞辰200周年纪念日。

人们为什么要纪念达尔文？

1859年（150年前），达尔文用22年时间撰写的《物种起源》一书正式出版，此书提出了生物进化论学说，从而摧毁了各种唯心的神造论和物种不变论。达尔文从一名神学学生到进化论奠基人的“进化”，是植根于实践的科学精神在他个人身上的体现和胜利。他提出的对人类社会产生巨大影响的进化论观点，也一直在不断更新的科学实践中进化着自身。

20世纪初遗传学建立之后，一些科学家将新发现的基因遗传规律和达尔文进化论相结合，综合群体遗传学、分子生物学等多领域的知识，发展了达尔文学说，建立了更为合理的现代综合进化论。还有科学家针对考古发现的古生物进化中明显的不连续性和跳跃性，提出了“间断平衡”的进化模式，以弥补达尔文理论“渐进”进化模式的缺点。今天基因科技的高速发展，又为将来根据“概念”而不是自然选择来培育新物种提供了可能，达尔文的进化论又将面临新的挑战和“进化”。

在达尔文诞辰200周年之际，全世界纪念这位科学史上的伟人，也许重点不应在仅树立一个供崇拜的偶像，以及对他的原始进化论观点的反复宣讲，而是去体会他在当时纷繁复杂的背景下依靠实践开创出一片新天地的科学精神，以及科学家们在实践中推动达尔文理论遗产不断“进化”和发展的科学态度。1858年，达尔文收到英国青年科学家华莱士寄来的论文，与其理论十分相似，这令他一度很是痛苦。由于他保留了多年前的书稿提纲和通信，这才证明自己并非抄袭。这时的达尔文想到的不是抢先发表自己的文章以取得首创权，而是决定只发表华莱士的文章。后来经别人再三劝说，达尔文才联名发表了自己的观点。华莱士知道这一切以后也谦虚地表明：达尔文比自己高明，他建议把生物进化论命名为“达尔文主义”，他自己则以“达尔文主义者”的身份而感到自豪。医药科研人员的基本道德品质1.仁爱之心2.有志之士3.勤奋刻苦，坚忍不拔4.正直、严谨、热情5.谦虚谨慎，永不自满6.不断进取、勇于献身7.对人类和社会利益的责任感8.具有创新精神钱学森的语录

我认为今天科学技术不仅仅是自然科学与工程技术，而是人认识客观世界、改造客观世界的整个的知识体系，而这个体系的最高概括是马克思主义哲学。我们不能人云亦云，这不是科学精神，科学精神最重要的就是创新。正确的结果，是从大量错误中得出来的；没有大量错误作台阶，也就登不上最后正确结果的高座。

Nothingisfinal!!!”（没有什么认识是最后的）

Knowledgewasboundless（学无止境）。高等学校的学习，是打基础的时期，应该强调学好基础课程。科学工作千万不能固执己见。缺乏勇于认错的精神，是会吃大亏的。二、新药临床前研究中的道德要求将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则，调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。开展药品上市许可持有人制度试点:允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。

改进药品临床试验审批:允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。对创新药临床试验申请，重点审查临床价值和受试者保护等内容。强化申请人、临床试验机构及伦理委员会保护受试者的责任。落实申请人主体责任:按照国际通用规则制定注册申请规范，申请人要严格按照规定条件和相关技术要求申请。将现由省级食品药品监管部门受理、食品药品监管总局审评审批的药品注册申请，调整为食品药品监管总局网上集中受理。对于不符合规定条件与相关技术要求的注册申请，由食品药品监管总局一次性告知申请人需要补充的内容。进入技术审评程序后，除新药及首仿药品注册申请外，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。

我国对临床前药物研究的管理要求：《药物非临床研究质量管理规范》

九章四十五条第一章总则第二章组织机构和人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章附则药物非临床研究质量管理规范

（局令第2号）颁布机构国家食品药品监督管理局实施时间2003年9月1日法律性质部门规章法律依据《中华人民共和国药品管理法》

目的为提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全。范围适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。自2003年10月1日起，SFDA逐步要求为药品申报注册而进行的药物非临床安全性评价研究必须在符合GLP要求的机构中进行。非临床研究—为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。实验系统—指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。临床前药物的安全性评价研究必须执行《GLP》。研究机构必须具有与试验研究项目相适应的条件，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。单独申请药物制剂所使用的化学原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，不具有的必须经SFDA批准。

有境外药物研究机构提供的药物试验研究资料的，必须附有境外药物研究机构出具的的证明文件，并须经SFDA认可。药物临床前研究应当参照SFDA发布的有关技术指导原则进行。目前我国实施ＧＬＰ中出现的问题①法规体系尚不健全;②候选新药造假者时有发生,缺乏处理办法和法律依据;③投入严重不足;④具体要求不够,没有监督检查;⑤没有开展认证工作,管理力度不大;⑥缺少学科带头人和管理人才;⑦至今尚没有真正符合国际标准的实验室;⑧新药评审中有关安全性评价的资料存在的主要问题有:

非毒理学与非药理学家负责毒理学评价研究实验操作人员对毒理学不熟悉动物饲养员不是专业人员实验方案设计不科学实验记录不全原始记录缺陷观察记录不细不准确统计处理不准确实验室设施不健全先进仪器缺乏动物饲养管理设施不符合要求环境控制达不到要求等。马凤余等《论加强药品非临床研究质量管理提高药品安全性研究的对策》，《中国卫生事业管理》2004年第5期。动物的生命权利问题

医药学研究离不开动物实验。人们借用于动物实验来探索生命的起源，揭示遗传的奥秘，研究各种疾病的机理，攻克各种疑难疾病。特别是在药学的发展中动物实验更是不可替代的。它们作为人的替身，承担着安全评价和效果实验，并成为科学交流、成果比较的科学标准。由于动物实验的重要性，实验动物自然成为促进人类医药学发展的有功之臣。同样作为生命的载体——实验动物理应受到人们特别是医药科研人员的尊重和善待。

动物的生命权利从根本上说应体现在人类善待动物的态度和行为上。在医药学实验中，为了人类的利益，动物实验不可能取消，重要的问题是如何限制实验给动物造成的痛苦，使实验动物在实验过程中免遭不必要的伤害。各国都为此制定了动物实验管理法律，既保证了实验结果的科学性，也保护了实验用动物免受不必要的损伤。动物的分类

国际公认标准，动物被分为农场动物、实验动物、伴侣动物、工作动物、娱乐动物和野生动物6类。动物福利被普遍理解为让动物享有免受饥渴的自由、生活舒适的自由、免受痛苦的自由、生活无恐惧感和悲伤感的自由以及表达天性的自由。1822年世界上第一部与动物福利有关的法律在爱尔兰通过。

1873年美国在联邦法中就记载了人道地对待动物的立法条文；到1976年，在有关动物保护法规中明确规定了有关动物容器、运转和保护的标准。全文共有16大项。

1979年，美国国立卫生研究院在拨款并用奖励方式支持科研、生物医学研究中对动物的保护政策。在申请科研基金和签订合同时必须阐明动物种类、数量、在实验中是否采取措施避免对动物引起不必要的伤害或破轻动物的痛苦。对此，科学基金评审团可根据对待动物保护的规定，对申请报告进行评定。欧美各国、加拿大、日本、韩国及均制订了相应的动物福利法法律文件。动物福利法的发展史1988年我国出台《野生动物保护法》，明确野生动物的法律地位，但对其他动物的保护还没有立法。1988.11.14国务院批准以国家科委第2号令颁发

《实验动物管理条例

》1998.1.25卫生部令第55号发布《医学实验动物管理实施细则》2000.6.20SDA关于加强药品研究用实验动物管理的通知我国的《实验动物管理条例》（1988）

第十三条实验动物必须饲喂质量合格的全价饲料。霉烂、变质、虫蛀、污染的饲料，不得用于饲喂实验动物。直接用作饲料的蔬菜、水果等，要经过清洗消毒，并保持新鲜。第十四条一级实验动物的饮水，应当符合城市生活饮水的卫生标准。二、三、四级实验动物的饮水，应当符合城市生活饮水的卫生标准并经灭菌处理。第十五条实验动物的垫料应当按照不同等级实验动物的需要，进行相应处理，达到清洁、干燥、吸水、无毒、无虫、无感染源、无污染。医学实验动物管理实施细则第三章医学动物实验的应用第十三条从事医学动物实验和药品、生物制品、保健食品、化妆品等安全评价实验的单位，必须取得相应医学实验动物管理委员会颁发的《医学实验动物环境设施合格证书》。

第十四条进行动物实验的研究课题在进行动物实验前，应当向同级医学实验动物管理委员会提出研究报告，经专家论证后方可进行。第十六条进行各种动物实验时，应当按动物实验技术要求进行。要善待动物，手术时进行必要的无痛麻醉。关于加强药品研究用实验动物管理的通知

从事动物实验的工作人员应爱护和珍惜使用实验动物，并妥善处理动物排泄物和动物尸体，不得污染环境。

对动物生命权利的尊重应体现在日常对待动物的管理和使用方面。在动物生活环境的设置方面，应保证动物的生存需要：如清洁、通风、遗光、适当的居住密度、必要的活动空间、噪声控制等。动物的饮食必须保证卫生、营养全面、饲料配比科学；食具要清洗，符合卫生要求。在使用动物进行实验时，要尽量减轻动物的痛苦，避免不必要的伤害，如必要的消毒、麻醉，绝不允许不经麻醉而进行活体解剖等极具痛苦的实验。实验后要认真处理伤口，给实验动物以“人道”的对待。对实验动物的尸体要给以妥善处理，不得乱扔乱放甚至陈尸街头。要深埋或火化，既是为了安全，也是对动物本身的尊重。

尊重动物的生命权利是医药科研人员应具备的道德素质之一。《实验动物管理条例》修改动向

日前报送国家科技部审批的《实验动物管理条例》（修订稿）中，主持起草该条例的中国实验动物学会副秘书长贺争鸣透露，《条例》中新增的“福利”一章，是我国首次将“动物福利”列入法律条文中。用充满人情味的词句规定了人们在使用实验动物时，该怎样做，允许怎样做，禁止怎样做。动物福利首次写入国家法规：“实验人员要爱护动物、不得虐待、伤害动物；在符合科学原则的情况下，开展动物替代方法研究；在不影响实验结果的情况下，采取有效措施避免给动物造成不必要的不安、痛苦和伤害；实验后采取最少痛苦的方法处置动物。”

三、新药临床研究中的道德要求1.基本要求药物临床研究必须经SFDA批准后实施，临床研究必须执行《GCP》。药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

(1)临床试验的分期及最低病例数要求临床试验分为四期。申请新药注册应当进行I、II、III期临床试验，有些情况下可仅进行II期和III期，或者III期临床试验。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经SFDA审批。

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。治疗作用确证阶段。为进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益/风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。考察在广泛使用条件下的药物的疗效和ADR；评价在普通或者特殊人群中使用的利益/风险关系；改进给药剂量等。病例数目的IIIIIIIV20-30

100300

2000

2.人体实验中的道德要求

人体实验是医药科研的一种特殊手段和表现形式。它以人作为受试者和研究对象，运用科学的手段，有目的、有控制地对受试者进行试治、试验、观察等项研究，以最后验证新药对人的作用与价值。它是新药研究的最后环节。人体实验中应正确处理：科学研究主体与客体的关系；医药科学发展与人的生命利益、现实与长远利益之间的关系；等等。3.人体实验中的道德准则(1)纽伦堡医生审判与纽伦堡法典的形成（1946-1949）

NurembergdoctorsTrialandformulationoftheNurembergCode（1946-1949）23名纳粹医生被带上法庭。纽伦堡医生审判：

一次导致气性坏疽实验给腿部留下的伤疤，而这个实验仅是要观察硫磺对这类感染的作用。

美国医学专家亚历山大在审讯中指着Dzido腿上的疤痕，她是波兰地下工作者，德国集中营医学实验的受害者。德国纽伦堡，1946年12月22日其他不人道的试验数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。在儿童身上进行了实验性创伤和烧伤试验，仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情况下进行了长期饥饿的实验，以观察饥饿时的症状。这样的实验造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，对受试者没有任何益处，且缺乏足够的科学依据。

在审判中一个让人深思的现象是：这些纳粹医生并未对他们的所作所为表现出任何悔意。他们声称他们是以科学的名义进行实验的。但在科学的名义下，很多人受到苦难折磨，很多人死亡。做为这次审判的结局，在1948年颁布了纽伦堡法典。目的是为了防止这类暴行的再现。《纽伦堡法典》主要内容1）受试者必须知情同意。2）实验对社会有利，且非懂不可。3）人体实验前应有完备的动物实验。4）实验应避免给受试者以精神和肉体的痛苦和创伤。5）实验的危险性不得超过人道主义的重要性。6）禁止进行估计受试者有可能伤残或死亡的实验。7）实验中如发现受试者有可能伤残或死亡，应立即停止实验。8）精心安排，采取一切措施杜绝实验发生意外伤残。9）在试验进行中的任何时间受试者有权退出。10）实验必须由受过科学训练的人进行。（2）世界医学协会发表的《赫尔辛基宣言》（1964年）

WorldMedicalAssociation’sDeclarationofHelsinki1964年芬兰赫尔辛基——第十八届世界医学大会上通过了“指导医务卫生工作者从事包括以人作为受试者的生物医学研究方面的建议”即《赫尔辛基宣言》

新的规定：应由一个独立的伦理委员会批准研究方案；研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念；参加者的知情同意应以书面形式报告，而非口头同意。《赫尔辛基宣言》的主要内容

认识到涉及人体的研究必须以可靠的实验室和动物研究为基础；提出人体研究的方案需要由适当和独立的委员会，即机构审查委员会（IRB）或独立的伦理委员会进行评价，审议、评价和指导；提出人体研究只能由有资格的研究人员进行；提出受试者的权利必须受到尊重；提出如果危害不可预知，应避免该试验；如果危害大于获益，应中止试验；如果在临床试验中发生意外的副作用，必须进行确认、讨论，试验可能被中止以避免更多人出现副作用。《赫尔辛基宣言》的指导思想1）坚持符合医学目的的科学研究坚持医药学的人道目的是进行医药科研的前提和宗旨。2）维护受试者利益

“对于受实验者或其他人们利害关系的重要性，一定要始终压倒对科学研究和人类社会方面的影响。”

“科学研究工作的正义性服从于保护他或她的完整，这个原则必须永远受到重视。”

“用人作实验，科学和社会的利益绝不能高于受试者的利益。”3）尊重受试者的人格和知同意的权利

所有医药科研人员必须知道，受试者具有自己完整的人格尊严、人身权利和自由。实验者必须给予他们完全的尊重，包括他们自主的知情同意的权利。研究者应做：介绍所要进行的实验；使他们清楚地了解实验的目的、方法、过程以及实验对他们自身可能造成的各种影响；使他们在充分知情的前提下，在没有任何压力的情况下自主地做出决定，自主选择自己的行为。

4）坚持科学性原则

关于人体实验应遵循的科学性原则内容包括：实验必须符合普遍认可的科学原理，实验程序的设计必须得到科学的说明。除对人类特有的部分疾病研究以外，人体实验必须有充分的动物实验依据。实验要由胜任者进行并由胜任者监督。发表科研成果要准确，要有责任感。医药科学研究应该是一丝不苟，严格准确，精益求精的精神等等。5）全面把握整体性的原则

《赫尔辛基宣言》中规定：“保障科研受试者完整性的权利”;

“减少在研究时对受试者肉体和精神的完整性以及时其人格的打击。”

《赫尔辛基宣言》的基本精神是指导医药人体实验的根本性道德原则。(3)其他的研究道德原则美国的贝尔蒙特报告（BelmontReport）

1974年，美国国会任命了一个国家委员会，以审核临床研究的基本原则和伦理问题，这个委员会提出了一份名为Belmont的报告。自主性、受益性和公正性原则。《涉及人体生物医学研究的国际伦理指南》

（1982年）

InternationalEthicalGuidelinesforBiomedicalResearchInvolvingHumanSubjects1982国际医学科学组织委员会（CIOMS）和世界卫生组织（WHO）制定了第一版

2002年修订成第四版国际协调会议药物临床试验质量管理规范（ICH，GCP）

但仅有赫尔辛基宣言等道德原则是不够的。第一个案例是Willowbrook州立学校事件。患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。第三个案例Tuskegee实验。在该实验中，从1930～1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。

1977年，美国FDA颁布了“联邦管理法典”，它们适用于在美国进行的所有临床研究。本法规还提出了一个新的概念，即临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面的考虑，也提出了高质量数据的概念，以保证研究结果可靠。我国：

1998年3月我国参照这一原则制定了《药品临床试验管理规范》（试行）

1999年底修改后的《药品临床试验管理规范》正式颁布，2003年9月1日再次修订。

政府对人民生存权利的尊重；给患者的生命和健康上了科学保险。药物临床试验质量管理规范（局令第3号）颁布机构SFDA实施时间2003年9月1日法律性质部门规章法律依据《中华人民共和国药品管理法》、

《中华人民共和国药品管理法实施条例》、参照国际公认原则目的保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。

临床试验（ClinicalTrial）指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。知情同意（InformedConsent）指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。

知情同意书（InformedConsentForm）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。伦理委员会（EthicsCommittee）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。药物临床试验质量管理规范

第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章数据管理与统计分析第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则从三个方面考察对受试者权益的保护：一是强调了《赫尔辛基宣言》的原则；二是明确了受试者应对有关临床试验的情况享有知情权；三是规定了研究单位必须成立伦理委员会。

《规范》从保证试验的科学性方面对人体试验药品方案的科学依据、试验用药品的安全依据、研究者是否接受过药品临床试验管理规范的培训等作出了详细的规定。

药物临床试验质量管理规范（2003）

对受试者的权益保障为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。第四条所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。

第八条在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。第九条为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。第三章受试者的权益保障

第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。第十一条伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，参与该临床试验的委员应当回避。因工作需要可邀请非委员的专家出席会议，但不投票。伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。

第十二条伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：

（一）研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；

（二）试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；

（三）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；

（四）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；

（五）对试验方案提出的修正意见是否可接受；

（六）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。

第十三条伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。伦理委员会的意见可以是：

（一）同意；

（二）作必要的修正后同意；

（三）不同意；

（四）终止或暂停已批准的试验。

第十四条研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况：

（一）受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；

（二）必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。必要时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料；

（三）试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别；

（四）必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；

（五）如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。第十五条经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书：

（一）由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期；

（二）对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；

（三）儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；

（四）在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；

（五）如发现涉及试验药物的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。受试者的安全

承担临床研究的单位和临床研究者，有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。应密切注意临床研究用药物不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案。临床研究过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省级药监局和SFDA及申请人，并及时向伦理委员会报告。

但目前部分大学和研究机构尚未成立专门我国的伦理审查机构，医药学研究的伦理学审查尚未普及。四、医药技术发展中出现的新的道德问题【案例1】1996年3月31日，美国Rochester大学一位19岁的美籍亚裔学生应征一个用支气管镜获取肺小叶巨噬细胞研究项目的广告而成为实验对象。气管镜操作进行得很困难，需要很大剂量的局部利多卡因。研究员不断地问她是否想继续，研究对象点头称是。实验做完了，但研究对象由于利多卡因过量而心搏停止被送回医院，于1996年4月2日死亡。问题：设计中，没有限制利多卡因的剂量，未考虑降低可能给受试者带来的损害风险；研究中，未加强医学监护以及时发现可能产生损害并及时处理，在未得到IRB批准情况下，就随意改变研究方案（增加利多卡因的浓度）。【案例2】基因药物

1992年荷兰成功地培育出世界上第一头转基因牛犊，取名为“前程”。这头小牛植入了人的促红细胞生成素基因，其蛋白质能刺激红血球的生长，是治疗贫血的良药。这种药物是用动物的细胞在生物反应堆中制造的，即从人身上提取所需蛋白的基因，将此配备控制基因植入人工受精的母牛卵细胞，再将正具备这一人体基因遗传特征的受精卵植入母牛子宫，日后降生的转基因牛犊的所有细胞便都有新的基因，即基因药物。

基因治疗2009年1月23日美国杰龙生物医药公司宣布，该公司利用人胚胎干细胞医治脊髓损伤病人的试验，已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。这是美国FDA首次批准将胚胎干细胞用于人体疾病治疗试验。

用胚胎干细胞培养人体组织和器官以治疗疾病是最理想的，但由于胚胎干细胞要从胚胎中提取，有关研究在美国引起伦理方面的激烈争论。1997年联合国教科文组织发表了《世界人类基因组与人权宣言》提出：严禁克隆人；严禁用自然状态的人类基因组牟利；严禁为所欲为进行基因组研究；严禁违反这一宣言的明确规定。这份宣言开始使“全世界认识到必须就科学与技术进行伦理探讨”。《世界人类基因组与人权宣言》

基因疗法是通过把基因植入人体来达到治疗疾病、增强体质、改善人种的目的。其基本原理就是用正常的基因代替有病的基因，其潜在的伦理学问题是人类物质的纯洁性和神圣性是否受到亵渎。基因工程的伦理挑战：外源细胞进入宿主细胞，将导致宿主细胞遗传信息的改变；将可能激活原癌细胞，导致肿瘤的发生；在基因操纵过程中，产生出新的遗传特性，可能使后代产生缺陷，甚至影响种族繁衍；作为新基因载体的病毒潜在的危险性以及社会和个人的权利与尊严等问题。从事基因研究的科研人员必须遵循联合国教科文组织提出的《世界人类基因组与人权宣言》和《国际人类基因组组织关于遗传正当行为的声明》中提出的道德原则，确保自己卓越的科学活动成为人类进步与发展的动力。生命伦理中讨论的热点问题

人工技术（人工心、肺机）维持心跳和呼吸

器官移植技术的应用

供体器官的来源、器官分配的公平性；应该花费大量的资源去挽救一个人的生命，还是应该用同样的资源防治更多人的常见病和挽救更多人生命

脑死亡的概念和安乐死的技术

生殖技术

如生育与婚姻的分离；传统家庭模式受到挑战；亲子关系破裂；代孕母亲引发社会问题；精子库滥用；血亲通婚危险增加；克隆人的争议

基因诊断与基因治疗

个人隐私问题、基因歧视问题、基因诊断的不确定性问题、基因诊断可能导致的“优生”或“品种改良”问题五、新药审批中的道德要求

在新药审批过程中主要涉及到两类人员：一类是生产企业或科研单位的新药开发人员；一类是负责药品审批的国家药品监督管理各级部门的管理人员，包括药政人员和药品检验人员。新药审批实践中发现的一些值得新药开发研究人员注意的问题①有的药厂或研制单位担心处方泄露被仿制，申报处方与实际处方不—致；有些单位为了便于选择含量测定指标而改变组方结构，将本应为佐药或使药的变为君或臣；办报批用样品在药厂实验室制备或由研制单位承制，并未经过放量中试或批量生产，掩盖了实际生产中可能带来的种种问题，这些也是造成日后药品不合格的原因之一。②有的单位对稳定性研究不够。在稳定性研究中所选指标不能反映药品考察期内的变化，如含大量的泻下作用成药测定总葸醌的含量等；测定次数和测定时间不按要求进行；考察内容少于规定等。我国新药审批管理的发展

发布单位名称实施时间人大常委会中华人民共