两种功能性脂肪组织的分布及肥胖相关疾病

两种功能性脂肪组织的分布及肥胖相关疾病

人体有两种功能脂肪组织：白色脂肪组织（wat）和棕色脂肪组织（bot），以维持身体的能量代谢平衡。WAT是一种储能组织,通过分泌细胞因子和激素调节能量代谢。人体内WAT过度堆积可引起肥胖及肥胖相关疾病。BAT是一种耗能组织,参与非寒颤性产热和食物诱导性产热,其机制是棕色脂肪细胞(brownadipocyte,BAC)内表达线粒体解偶联蛋白(uncouplingprotein1,UCP1),将脂肪酸氧化和ATP产生解偶联,使能量直接以热量的形式散失,不产生ATP,因此,激活BAT可增加能量消耗,具有潜在抵抗肥胖的作用。BAT在啮齿动物体内终生存在,以往认为BAT仅存在于新生儿体内,随着年龄的增长逐渐萎缩。最近有研究通过PET-CT检测到相当一部分成人体内也存在有代谢活性的BAT。由于可消耗体内储存的能量并参与肥胖及肥胖相关疾病,BAT逐渐受到重视,被认为是治疗肥胖及肥胖相关疾病的新靶点。1pet的分布在部分行PET-CT的患者中存在BAT对18F-FDG的摄取,而这种机体的生理性摄取可能会隐藏一些恶性病灶或被误诊为恶性肿瘤。因此,了解BAT在人体内的正常分布尤为重要。在人体内,BAT主要分布于颈部、锁骨上区、纵隔、脊柱两侧及肾脏周围,其中以颈部和锁骨上区分布较多,肾周分布甚微。有研究发现WAT及肌肉组织内也散在分布有少量岛状的棕色脂肪样细胞。BAT对18F-FDG的摄取往往是对称的,当患者出现单侧交感神经病变,BAT激活障碍,也可出现不对称分布。Kim等对BAT的分布特征进行总结,发现纵隔内存在BAT的个体锁骨上区也必然存在BAT的分布,所有肾周存在BAT的个体脊柱旁也有BAT的分布,脊柱旁和锁骨上区的BAT往往同时存在。2影响棕色脂肪组织的因素2.1锁骨上区/海胆排酸bac寒冷是激活BAT最重要的因素。有一项研究共纳入5例健康自愿者,5例志愿者先后于寒冷(17℃)和温暖(22℃)环境中行2次PET-CT检查。在温暖环境中,无1例存在锁骨上区对18F-FDG的摄取,而在寒冷环境中,5例锁骨上区均对18F-FDG进行摄取。其中3例志愿者行锁骨上区组织活检,结果提示该组织具有BAT的典型形态特征,表达BAC特异性蛋白UCP1。有研究提示冬季BAT的检出率(13.7%)远高于其他3个季节(4.1%)。Huang等对2002-2011年9个有关BAT的临床研究进行分析,提出BAT的检出率与室外温度存在显著负相关性,温度每上升5℃,BAT的检出率下降1%。Kim等的研究发现短期的寒冷刺激(1~7d)对BAT检出率的影响较长期寒冷刺激更为明显。2.2骨骼肌寒颤性产热年龄也是影响BAT代谢活性的一个重要因素。新生儿体表面积大,BAT产热是温度调节的主要方式,而成人存在骨骼肌寒颤性产热,BAT在温度调节方面的作用远弱于儿童。Cohade等的研究提示18岁以下者BAT的检出率高达23.8%,而18岁以上者仅为5.9%。Yeung等对863例行PET-CT检查者进行回顾性研究,结果提示儿童BAT的检出率(4/26=15%)远高于成年人(16/837=1.9%)。2.3血清睾丸酮对bac表达的影响多项研究提示女性BAT的检出率远高于男性。Cohade等对347例行PET-CT者进行回顾性分析,女性BAT的检出率为10.5%,男性仅为2.9%,提示睾酮可能会降低BAT的活性。有研究发现非绝经期女性BAT显影的几率高于绝经期女性,提示女性性激素可能促进BAT对18F-FDG的摄取。在基础实验中,Rodriguez等用睾酮、17β-雌二醇处理原代培养的BAC,结果提示睾酮可以明显抑制BAC内UCP1的表达,且具有剂量依赖性,而17β-雌二醇对UCP1的表达无显著作用。动物实验提示雌性小鼠非寒颤性产热的温度阈值低于雄性小鼠,而在相同的寒冷刺激下,雌性小鼠的产热能力明显高于雄性小鼠。2.4pet的显微镜检测体质量指数(bodymassindex,BMI)反应全身性超重和肥胖。多项回顾性研究提示存在BAT显影的患者BMI明显低于无BAT显影者。Van等对24例志愿者进行研究,结果提示即使暴露于寒冷环境中,BMI最大(38.7kg/m2)的志愿者也无BAT显影。2.5因素与pet活性既往研究提示血糖与BAT活性呈显著负相关,但在多元线性回归分析中,血糖水平并不是BAT活性的独立影响因子。Ouellet等的研究发现非糖尿病患者BAT检出率是糖尿病患者的4倍,提出胰岛素抵抗可能会降低BAT的活性。动物实验提示BAT可以调节小鼠体内胰岛素的分泌,缺乏BAT的小鼠易出现胰岛素抵抗和食物诱导性糖尿病。2.6不同种类植物的治疗前后血压分布脂肪酸占到BAT代谢底物的90%以上,不同类型的脂肪酸对BAT代谢活性的影响有所不同。动物研究提示,与饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸相比,采用多不饱和脂肪酸喂养的小鼠皮下和腹腔内WAT明显减少,而肩胛区BAT增多,且BAC内UCP1的表达量也明显上调,提示外源性食物添加多不饱和脂肪酸可以增加BAT代谢活性。2.7bac受体化合物类化合成酶活性不同的药物可以增加或降低BAT的代谢活性。β肾上腺素受体激动剂可与BAC上β肾上腺素受体结合,发挥拟交感作用,增加BAT的代谢活性。Petrovic等用噻唑烷二酮类药物罗格列酮处理原代培养的WAC,可诱导WAC内UCP1的表达,使其向棕色脂肪样细胞转变。相反,苯二氮艹卓作为一类镇静催眠药物,可以通过与BAC上的受体结合抑制BAT对18F-FDG的摄取,降低BAT的代谢活性。Gelfand等的研究发现静脉给予镇痛药物芬太尼也可以明显降低青少年BAT的检出率。3棕色脂肪的生理作用3.1对肉样的基本营养肥胖是由能量摄入大于能量输出引起。BAT以产热的形式消耗能量,有人估计50gBAT所消耗的能量约占安静状态能量消耗的20%。个体间的BAT质量或活性存在很大差异,因此,个体间的适应性产热也存在很大差异。适应性产热水平的高低可能与肥胖的易感性相关,提高适应性产热能力可以用来治疗或预防肥胖。动物试验发现过表达UCP1的转基因小鼠对高脂饮食诱导的肥胖具有抵抗能力,而UCP1敲除的小鼠即使在寒冷的环境下肥胖易感性仍明显增加。人类回顾性研究提示,BMI、腹腔内脂肪含量、总脂肪含量均与BAT的质量及活性呈显著负相关。Virtanen对健康成人进行PET-CT扫描,以其中1名为例,其锁骨上区的BAT约为63g,如果完全激活产生的热量相当于每年消耗4.1kg体重。因此,促进BAT的激活与增生以及使WAC向BAC转变被认为是治疗肥胖及肥胖相关疾病的可行策略。3.2非酒精性麻黄甘油三酯是BAT最主要的燃料。BAC内含有脂蛋白酯酶,在寒冷或交感神经系统刺激下,脂蛋白酯酶的表达量明显增加,加速BAC对甘油三酯的摄取及降解。Yilmaz等的研究发现BAT显影组的非酒精性脂肪肝发生率明显低于无BAT组。Bartelt等将小鼠分别置于温暖(22℃)和寒冷(4℃)环境中,结果显示与温暖环境中的小鼠相比,寒冷环境中小鼠的血甘油三酯明显下降。用放射性物质标记的橄榄油对小鼠进行脂耐量实验,结果提示寒冷环境中的小鼠餐后血甘油三酯上升的幅度明显低于对照组,而BAT中放射性物质的聚集量则明显高于对照组,说明在寒冷的刺激下,BAT对甘油三酯的摄取及分解代谢明显增加。与动物试验有所不同,Qullet等对6例健康志愿者进行研究,结果提示暴露于寒冷环境前后,6例志愿者的血甘油三酯水平无显著差异。3.3bac为预防糖尿病的手段葡萄糖是BAT的燃料之一,BAC内含有大量的线粒体,可以促进体内葡萄糖的利用。而BAT对葡萄糖的利用受到胰岛素的调节,胰岛素可以刺激BAC对葡萄糖的摄取,从而降低血糖。如果BAT功能失活或活性降低,机体利用葡萄糖的能力受损,持续性的高血糖可引起胰岛素抵抗,使BAC对胰岛素的敏感性下降,引起葡萄糖不耐受综合征,甚至引起糖尿病。最近有研究发现在1型糖尿病小鼠体内移植BAT可明显增加机体的胰岛素敏感性,逆转体内的葡萄糖代谢紊乱。因此,激活BAT或诱