益赛普病例-类风湿关节炎靶向治疗

类风湿关节炎靶向治疗

——益赛普应用体会华中科技大学协和医院风湿免疫科黄安斌益赛普通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig结构：Ⅱ型TNF受体P75的细胞外局部和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白竞争性结合肿瘤坏死因子〔TNF〕，阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反响过程。益赛普作用机理Etanercept适应症

〔美国FDA批准〕1998 类风湿关节炎〔2005中国〕1999 幼年型类风关2002 银屑病关节炎2003 强直性脊柱炎(已报批〕2004银屑病(已报批〕美国类风关治疗指南

〔2002年修订〕常用的DMARD羟氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤(MTX)来氟米特Etanercept(益赛普〕infliximab。较少使用DMARD

硫唑嘌呤(AZA)D青霉胺金盐米诺环素环孢素药物名称起效时间羟氯喹2–6个月柳氮磺胺吡啶1–3个月甲氨喋呤1–2个月来氟米特4–12周Etanercept（益赛普）几天到12周Infliximab+甲氨喋呤几天到4个月硫唑嘌呤2–3个月青霉胺3–6个月金制剂4–6个月米诺四环素1–3个月环孢霉素2–4个月葡萄球菌蛋白免疫吸附3个月美国ACR类风关治疗指南〔2002年修订〕DMARDs比较--起效时间药物名称药物毒性NSAIDs胃肠道溃疡和出血羟氯喹视神经损害柳氮磺胺吡啶骨髓抑制甲氨喋呤骨髓抑制,肝纤维化,肝硬化,肺浸润或纤维化来氟米特腹泻,脱发,红斑,头痛,免疫抑制引发的感染风险Etanercept（益赛普）未肯定，评估感染或感染的风险Infliximab+甲氨喋呤未肯定，评估感染或感染的风险硫唑嘌呤骨髓抑制，肝脏毒性,淋巴细胞增生青霉胺骨髓抑制,蛋白尿金制剂骨髓抑制,蛋白尿米诺四环素色素沉着,头晕,阴道感染环孢霉素肾功能不全,贫血,高血压激素(10mg/天强的松用量）高血压,高血糖,骨质疏松症葡萄球菌蛋白免疫吸附贫血,高血压美国ACR类风关治疗指南〔2002年修订〕DMARDs比较--药物毒性TNF拮抗剂比较益赛普[Etanercept]Remicade[Infliximab]Humira[Adalimumab]来源受体-抗体融合蛋白（全人化）嵌合单克隆抗体（人-鼠）单克隆抗体（人源化抗体）适应症(FDA批准)强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎强直性脊柱炎、克隆氏病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、难治性溃疡性结肠炎银屑病关节炎、类风湿关节炎孤儿药青少年类风关、Wegener‘s肉芽肿克隆氏病—给药途径皮下注射静脉静脉或皮下给药间隔期1-2次/周诱导期：2周-3周维持期：6周-8周隔周、隔二周循证医学证据分级推荐级别IIIaIIbIII推荐,已证明适用于所有病例多数病例推荐，通常有效，可用于大多数病例，非所有病例部分病例推荐，不认为有效，适用于某些病例，非所有病例不推荐，常可有害，所有病例均不适用证据级别ABC有大量对照，随机、对照临床研究Meta分析证实疗效例数不多，随机对照临床研究Meta结果存有争论个例报告，专家意见Micromedex.Vol127,2006.3“Etanercept〞循证医学证据适应症推荐级别证据级别强直性脊柱炎IIaB类风湿关节炎IA银屑病性关节痛IA斑块性银屑病IIaB孤儿药青少年类风关IIaBWegener’s肉芽肿IIbBMicromedex.vol127,2006.3 0 24 8 12162024益赛普25mgSC+抚慰剂PO(n=120)周数试验设计Total:240例随机分配7.5mg/wk10mg/wk15mg/wk

MTXPO+抚慰剂SC(n=120)试验组对照组益赛普起效迅速第2周ACR20疗效比照病人百分比〔%〕疗效优于甲氨蝶呤来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668MTX益赛普周数*P<0.05ACR20ACR70020406080281624******病人百分比%41220*益赛普治疗后

临床指标变化的百分率治疗前后的细胞因子水平TNF-aINF-gIL-1bIL-6IL-10促炎性因子IL-1b、IL-6、TNF-a和INF-g水平明显降低〔P﹤0.001〕抗炎性因子IL-10的水平明显增高〔P﹤0.001〕益赛普治疗前后

实验室指标变化的百分率指标变化程度〔%〕平安性益赛普（n=117）MTX（n=119）P值N%N%注射部位反应1916.2400.000.0000*皮疹1210.2654.200.0824上呼吸道感染1210.26119.240.829非上呼吸道感染97.6965.040.4365血象异常65.1354.200.7680肝功异常54.271815.130.0073*消化道症状43.4254.201.0000失眠32.5600.000.1203*P<0.05

来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668严重不良事件死亡和严重不良事件： 没有发生任何死亡病例和严重不良事件。结核病和恶性肿瘤：

没有发生任何结核病和恶性肿瘤。肾功能检查

24周治疗中，肾功能检查指标均正常提示使用益赛普对肾功能没有明显影响和国外研究结果一致结论

益赛普治疗可以降低RA患者血清中TNF-a、INF-g、IL-1b、IL-6的水平，同时升高IL-10水平在抑制了Th1型细胞因子的同时，增强了Th2型细胞因子的效应，从而改善RA的病情。

结论益赛普用于治疗中重度RA，具有良好的平安性和显著的疗效在前12周治疗期间益赛普较MTX起效快,效果更明显关节SHARP评分变化04益赛普

25mgMTX *P<0.05etanercept

vsMTX†P<0.05联合vsMTX

‡P<0.05联合vsetanercept关节SHARP评分变化/年321-1MTXetanerceptetanercept＋MTX*†‡Dvanderheijdeetal.theTEMPOtrial.Lancet.2004Feb28;363(9410):675-81益赛普

治疗强直性脊柱炎的

有效性和平安性多中心临床试验中国人民解放军总医院中山大学附属第三医院上海交通大学附属仁济医院试验设计6试验结束随机入组12108420周益赛普〔25mg/次，每周2次，皮下注射〕益赛普抚慰剂对照期开放期TotalN=144例试验组72例

对照组

72例主要疗效指标第6周时到达ASAS20改善程度的受试者比例ASAS20的定义：患者在以下方面中至少有3项有20%的改善，或者改善幅度至少有10个单位〔VAS评分〕：1)病人的总体VAS评分；2)病人评估的夜间背痛和总体背痛VAS评分；3)BASFI〔BathAnkylosingSpondylitisFunctionalIndex〕：4)炎症反响：BASDAI中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。次要疗效指标

治疗第12周时到达ASAS临床显效标准的受试者比例与基线相比BASDAI改善分别到达20%、40%和70%的患者比例与基线相比BASFI夜间痛VAS评分血沉〔ESR〕C反响蛋白〔CRP〕结果ASAS200204060801002周4周6周8周10周12周安慰剂益赛普患者比例％对照期开放期****P<0.001

安慰剂（N=72）益赛普（N=69）2周34.61(35.04)21.03(27.25)4周34.09(42.08)14.51(16.38)6周31.57(40.89)12.74(13.92)8周18.86(29.51)10.91(14.39)10周12.79(24.46)10.46(15.12)12周10.19(22.89)10.12(16.32)

P值0.0040*0.0007*0.0005*

0.11460.86020.8801

*P<0.05晨僵时间治疗6周后BASDAI评分改善程度BASDAI评分益赛普改善病情脊柱活动程度夜间和总体背痛关节压痛、肿胀数和程度肌腱末端指数下降血沉和CRP下降程度不良反响发生率抚慰剂益赛普───────────────────────注射部位反响1.39%24.29%皮肤及其附件异常4.17%8.57%呼吸系统异常13.89%7.14%淋巴细胞增多2.78%7.14%头晕2.78%1.43%手震颤0.00%1.43%面神经炎1.39%0.00%眼干0.00%1.43%胃肠系统异常6.94%0.00%乳房肿块0.00%1.43%发热2.78%1.43%全部不良反响的发生率安慰剂组益赛普组P值32.39%37.14%>0.05结论益赛普用于治疗强直性脊柱炎具有良好的平安性和显著的疗效益赛普能迅速减轻患者的病症和体征，提高患者的功能、活动范围和生活质量具有起效时间更迅速、治疗效果明显，平安并且毒性反响小的特点远期疗效与平安性

不使用其他DMARDs情况下

类风关病人长期应用Etanercept的

疗效与平安性

AnnRheumDispublishedonline15Mar20063年报告方法瑞典、德国、法国、西班牙、比利时、美国多中心研究549例其他DMARDs疗效不佳的RA病人为期5年的开放性试验etanercept25mg2次/周,AnnRheumDispublishedonline15Mar20063年后ACR20,50,和70分别为78%,51%,27%ACR疗效AnnRheumDispublishedonline15Mar2006疾病活动分数〔DAS〕AnnRheumDispublishedonline15Mar2006血沉和C-反响蛋白AnnRheumDispublishedonline15Mar2006平安性无中枢脱髓鞘病变和严重血液病的报道常见副反应发生率上呼吸道感染38%注射部位反应26%流感样症状21%皮疹17%AnnRheumDispublishedonline15Mar2006严重感染和肿瘤发生率保持不变AnnRheumDispublishedonline15Mar2006结论3年的治疗结果显示：Etanercept〔益赛普〕治疗类风湿关节炎持续有效，且平安性好。益赛普对类风湿因子IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF及免疫球蛋白的影响

一、Ritchie指数〔Ritchie'sarticularindex,RAI〕评分〔操作者签名：〕关节累积总分关节累积总分颞下颌关节0颈椎0胸锁关节0肩峰锁骨关节1肩关节左1

右1肘关节左1

右3腕关节

左1

右0掌指关节

左1

右1近端指间关节

左0

右0膝关节

左2

右2踝关节

左0

右1距跟关节

左0

右0中跗骨关节

左0

右0柘趾关节

左2

右1总分：18备注：①无压痛记0分；压痛记1分；压痛伴畏缩记2分；压痛畏缩和躲避记3分。②颈椎、髋关节、距跟关节、中跗关节关节压痛以活动关节计算〔积分最多双侧为24〕；颞颌关节、胸锁关节、肩锁关节按单位计算〔积分最多9分〕；掌指、柘趾关节、手近端指间关节按单位计算〔积分最高45分〕。总积分最高78分。二、DAS28评分〔操作者签名：〕

28处关节疾病活动度评估〔DiseaseActivityScore,DAS28〕关节部位DAS28积分：________________右左触痛肿胀触痛肿胀肩关节+肘关节++++手腕关节+++MCP关节I++MCP关节II++MCP关节III+MCP关节IVMCP关节V拇指指间关节+PIP关节IIPIP关节III+PIP关节IV+PIP关节V膝关节++++触痛关节总数(左边+右边)7________________肿胀关节总数(左边+右边)_______13_________血沉53毫米/小时整体健康状态评估〔见以下图〕80

MCP关节：掌指关节(MCP:Metacarpophalangeal)

PIP关节：近端指间关节(PIP:ProximalInterphalangeal)

整体健康状态评估(generalhealthassessment)：0完全没有不舒服——————100非常不舒服

疾病活动度积分方式如下：

DAS28=0.56×□TJC+0.28×□SJC+0.7×lnESR+0.014×GH

TJC:触痛关节数，SJC:肿胀关节数，ESR:血沉(单位：mm/h)，

GH:在整体健康评估图所呈现的整体健康状态(generalhealthstatus)。

DAS28=0.56×7+0.28×13+0.7×ln53+0.014×800100三、实验室检查〔请注名检查单位及日期〕1、血常规：wbc4.2G/LRbc3.51T/LHGB109g/lPLT157G/l

2、肝功能Glb37.6g/Lr-GT125u/l3、类风湿因子及滴度：IgM-RF83pg/mlIgG-RF45pg/mlIgA-RF40pg/ml〔操zhou〕4、血沉53mm/lC反响蛋白10.4mg/lSAA8.82mg/l5、免疫球蛋白IgM0.5g/lIgG22.9g/lIgA5.11g/lIgE四、影象学评估第4期双手X线分期分期影象学描述I期正常或关