中药十八反的现代研究

中药十八反的现代研究

中医的“十八反”是中医制备禁忌的重要内容之一。它是中医理论的重要组成部分，也是历代医家讨论的焦点。“十八反”历史悠久,虽不断有医家对其增删修改,古今医药专著论述也有出入,但仍有很多可商榷的地方。近年来,笔者开展中药“十八反”的现代研究工作,取得了一定成果,现就中药“十八反”的理论研究、配伍应用研究、现有结论等方面进行综合分析,并提出未来“十八反”研究的方向。1注意使用的药物“相反”一词源于我国第一部本草学专著《神农本草经》,书中记载:“药有阴阳配合……有单行者,有相须者,有相使者,有相畏者,有相恶者,有相反者,有相杀者。凡此七情,合和视之。当用相须相使者良,勿用相恶相反者。若有毒宜制,可用相畏相杀者,不尔,勿合用也。”从“勿用相恶相反者”可以看出中药的配伍禁忌关系,即指当两种药物合用时可能会产生毒性或副作用,因此在临床中应避免使用,以防产生毒副作用或发生不良反应。该书还记载有“人参反藜芦”、“苦参反藜芦”、“甘遂反甘草”、“芫花反甘草”、“藜芦反细辛、芍药、五参”、“乌头反半夏、瓜篓、贝母、白蔹、白及”、“丹参反藜芦”等,这些内容与中药“十八反”的内容基本相同。自《神农本草经》后,随着本草学理论的不断丰富,“十八反”的内容也在不断地增衍并转引,历代本草书籍多有记载,而且主要以歌诀的形式流传于世。金元时期的张从正将相反药概括为“十八反歌”,此歌诀据《儒门事亲》记载:“本草明言十八反,半篓贝蔹及攻乌,藻戟遂芫俱战草,诸参辛芍叛藜芦。”这与今天的“十八反”歌诀完全相同。《中国药典》自1963年开始在各版中,除了对个别相反药味略有改动,均收载了中药“十八反”的内容。至今,“十八反”已不限于只有18种药物,但无论医籍列举的相反药物怎么增减,仍沿用“十八反”的名称。由此可见,“十八反”已经失去了固定数量的涵义,逐渐成为了中药配伍禁忌的代名词。千百年来,“十八反歌”父以传子,师以授徒,学校以教学生,因此,药房见有“反药”,则拒绝配药,致使许多有“反药”但能治疑难重症的奇效良方被束之高阁,尤其在现在的医疗环境下,医疗工作者一般在临床应用中更不敢越雷池一步。2“十二回来”的药理毒性研究2.1药动学参数变化张氏报道制乌头与姜半夏配伍其毒力超过或相当于两倍量的单药。肖氏通过采用紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素P450与细胞色素b5含量的方法,发现半蒌贝蔹与乌头配伍后可导致P450酶变化,从而影响药物的代谢。黄氏报道,乌头、附子与半夏合用可产生一定的毒性,附子与半夏合用可使小鼠心电图出现心肌缺氧性改变,两者混合煎剂比附子单煎剂的降压强心作用弱。肖氏发现附子与贝母配伍后,贝母可减弱附子小剂量组对心脏的代偿作用。高氏在反乌头的实验中证实,瓜蒌与乌头合用对CYP1A2、CYP2E1和CYP3A表现出比乌头单用组更强的抑制作用,半夏、白及与乌头合用对CYP3A也表现出比乌头单用组更强的抑制作用,贝母与乌头合用对CYP1A2表现出比乌头单用组更强的抑制作用,白蔹没有表现出对特定亚酶的调节作用。翁氏证明浙贝母总生物碱配伍应用前后药动学参数发生了变化,两种乌头生物碱与浙贝母总生物碱配伍应用后,消除半衰期的时间均比单用延长,血浆清除率均比单用减慢,AUC均比单用增大,在动物体内的滞留时间和效用时间均延长。以上研究提示,半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及反乌头有一定科学依据。2.2甘草与甘遂、大手臂、保肝作用金氏给小鼠一次性灌药后连续观察2d,计算半数致死量(LD50),结果表明芫花、海藻、大戟分别与甘草配伍后,LD50数值比其单药对照组相应下降,毒性增强。高氏发现甘草与甘遂、大戟、芫花分别配伍后对实验大鼠肝、肾、肾上腺的损害明显加重。黄氏等通过动物实验证明了甘草与甘遂、大戟、芫花配伍使用后,可见实验动物心、肝、肾脏器组织及血管充血,出现小灶性炎细胞浸润、细胞组织浊肿变性及空泡样改变,提示甘草与甘遂、大戟、芫花配伍后具有一定的毒副作用。许氏通过实验表明,甘草与海藻配伍煎剂能显著提高小鼠匀浆细胞色素P450含量,对肝药酶有诱导作用,从而影响其他药物代谢,说明甘草反海藻有科学依据。代氏报道甘遂甘草配伍使用时,甘草对CYP2E1活性的诱导能力更强,因而甘草可促进甘遂所含前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物的过程,并导致对机体毒性作用的增强。肖氏报道甘草可明显使P450酶含量增加,芫花可使P450酶含量降低,二者合用后酶活性恢复至正常水平,表明甘草、芫花对P450酶起相互拮抗作用,可能作为相反作用在药物代谢酶上的具体表现。李氏报道甘草与甘遂药物组可使小鼠出现明显的反应迟钝、呼吸困难、呕吐和痉挛等症状,尸检后可见小鼠肝、脾、肾充血,肠管扩张充血水肿。以上研究提示,芫花、甘遂、海藻、大戟反甘草有一定科学依据。2.3增加了检测小鼠心、肝、肾、脾功能王氏报道人参、藜芦二者配伍应用,对P450蛋白含量有降低作用,可导致P450活性下降,从而使藜芦中有毒成分代谢减慢而产生毒性。李氏报道藜芦与白参、白芍配伍后,可导致小鼠出现蹒跚、躁动不安,并伴有耳血管扩张,尸检可见小鼠心、肝、肾、脾等脏器充血、出血。高氏给予羟基脲致虚的小鼠服用右归饮和人参后,发现小鼠游泳时间延长,提示该药具有抗疲劳的作用;但加入只有人参1/10剂量的藜芦时,游泳时间竟比不加人参还短,说明人参与藜芦同用后降低了复方的疗效。徐氏报道藜芦与玄参、苦参合用后可引起心率不齐及血压下降;细辛、芍药有镇静麻醉作用,可使反射消失,而藜芦与之作用相反,二者合用可使药效消失。以上研究提示,人参、白参、玄参、苦参、细辛、芍药反藜芦有一定科学依据。3反药配伍社会主义社会之害已有的现代实验研究提示,“十八反”有一定的科学依据,但不少是用正常动物来做实验,而中药配伍的本质是用于病理状态,还有不少需商榷的地方。“十八反”无论是在传统中医药理论中的功效上相反,还是在配伍后产生新的毒性成分的现代化学成分意义上相反,都很少有说明。历史上遗留下来的“十八反”是在什么情况下发生的“相反”,是毒性或死亡事件,还是疗效降低的情况,古代并没有具体记载,留下的只有“十八反”警句;而现代亦缺少临床应用“十八反”后出现严重毒性的报道。“十八反”所用中药不少是多品种来源,但究竟是由哪一种植物来源的中药所引发,并没有出处;“十八反”两药配伍禁忌的比例和用量,更无出处。“十八反”单独两味中药应用的机会很少,多是中药配伍后入复方,而复方中相互拮抗的中药应用很多,“十八反”中药入复方是否可行?“十八反”是前人在实践中偶然毒性事件的记载,还是客观相反的必然?再者,除海藻外,芫花、大戟、甘遂、乌头、藜芦都是有大毒的峻药,即使不与其他药配伍,本身都会因用量过大,或煎服法不当,或患者体弱,而出现中毒,甚至引起死亡。藜芦是催吐药,把催吐药与有补益作用的参类合用,目的是什么?因此,“十八反”之说并不是绝对的配伍禁忌。虽然历代本草学和现代中药学著作、教科书,乃至《中国药典》都明确“十八反”属配伍禁忌,但在中医学经典中,医圣张仲景的《伤寒论》、《金匮要略》均有这种反药的处方,历代医籍亦然,这也是不争的事实。唐代《备急千金要方》中有反药的方10首,“药王”孙思邈在其所著《千金方》中所创制的由反药或畏药组成的方剂有146首,宋代官方颁布推行的《圣济总录》中用相反药配制的方子就有58张,明代《证治准绳·疡医》有反药方13首,清代《疡医大全》有反药方14首。在著名的传统方书《普济方》和当代方书《全国中药成药处方集》中可以找到一些含有“十八反”药对的处方,前者61739首中有366首(占0.59%),后者5865首中有45首(占0.77%)。据有关资料显示,宋明前的《金匮要略》、《千金翼方》、《圣惠方》等8部医著,含相反药方215方。由此可见,反药配伍应用自古有之,其害未必尽如古人所言。自汉唐至明清,历代医药学家都有应用反药治疗疑难重症的明确记录,正所谓用反药者,“古人立方,每每有之”。半夏与乌头:“医圣”张仲景在治疗寒气厥逆一症时,用了半夏与乌头同居一方,名曰“赤丸”;唐代“药王”孙思邈在其所著《千金方》中创制治疗全身浮肿的大豆汤,就将甘草、甘遂、乌头、半夏两组反药同用;对《中医方剂大辞典》所收方剂进行全面筛选,发现有405首方药中同时应用半夏、乌头。白蔹与乌头:《千金方》治癥瘕之镇心丸、《千金翼方》之风痹散,皆以白蔹与乌头同用。海藻与甘草:《东垣十书》治瘰疬之散肿溃坚汤、《证治准绳》治瘿瘤之昆布散,皆以海藻、甘草同用;明代陈实功的《外科正宗》中的海藻玉壶丸,用甘草与海藻相伍,治疗瘰疬之证;清代余听鸿《处证医案汇编》辑录名家方案,其中“瘰疬门”亦有用海藻配甘草;《医宗金鉴》中的海藻玉壶汤将海藻与甘草同用治疗瘿瘤;《疡医大全》中的内瘰疠丸将海藻与甘草同用治疗瘰疠、瘿瘤。大戟与甘草:《千金方》治痰饮咳喘之厚朴汤,以大戟与甘草同用。甘遂与甘草:《金匮要略》治留饮之甘遂半夏汤、《千金方》治痰饮咳喘之陷胸汤,均在方中以甘遂与甘草同用;《千金方》治疗全身浮肿之大豆汤,将甘草、甘遂、乌头、半夏两组反药同用。芫花与甘草:《千金方》治痰饮咳喘之泻满汤,以芫花与甘草同用;朱丹溪治痨瘵用莲心饮,取芫花与甘草之反。“诸参”与藜芦:《千金方》治癥瘕积聚之鸡鸣紫丸、太乙神明陷冰丸均以人参与藜芦同用。细辛与藜芦:《医方考》治中风之通顶散以细辛与藜芦同用。李时珍《本草纲目》曰:“相恶、相反同用者,霸道也。”相恶、相反药对配伍后,有可能出现毒害作用或对机体造成损伤,不宜贸然使用。但若病情需要,审慎抉择,不得已一用,亦有可能获得较好的特殊药效。据统计,明清以来129家医案20313个案例中,有88家(占68.22%)使用含相反配伍的方剂共486例(占2.39%)。四川林氏应用相反、相畏中药,创立了中医拮抗疗法,并认为“十八反”不但不反,而且疗效显著,如人参藜芦丸治心脏病、乌半贝蔹丸治风湿病、草藻丸治甲状腺瘤、追风下毒丸治糖尿病等,这些方子都是借反药以相激,相反相成;或缓其药性,使其不速,并令药物徘徊在病所,最终治愈多种疑难病症。山西李氏创攻癌夺命汤,其配方就以海藻、甘草为主药,经临床运用40年,用于治疗多种恶性肿瘤,每获奇效。江苏朱氏从来都是有斯症用斯药,当用则用,不受“十八反”、“十九畏”之类成说的约束,临床60年来,灵活运用反药,皆效果甚佳,未见任何毒副作用。《中华人民共和国药典》中治疗阴疽疮肿的阳和解凝膏,也以白及、乌头同用。从理论及来源上看,“十八反”理论依据并不充分;从临床实践来看,“十八反”药物的配伍运用不但没有产生明显的毒副作用,反而能治疗许多疑难重症。因此,中药“十八反”是否为绝对的配伍禁忌有待商榷。4初步分析“18改”4.118个周期的合理性评价标准附子及瓜配伍对小鼠临床症状的影响李氏报道,十八反组给予小鼠灌服后未见死亡,但观察到较严重的不良反应,甘遂和甘草配伍后使小鼠出现明显的反应迟钝、呼吸困难、呕吐、腹泻和痉挛等症状,尸检可见其肝、脾、肾充血,肠管扩张充血水肿;附子与白及或瓜蒌配伍后使小鼠多处于反应迟钝状态;藜芦与白参、白芍配伍后使小鼠出现蹒跚状态、躁动不安,并伴有耳血管扩张,尸检可见其心、肝、肾、脾等脏器充血、出血等。对药品中毒性变化的评价高氏等报道,以大黄、黄芩和赤芍组成的小复方有很好的抑菌作用,分别加入白蔹或乌头均无明显影响,但同时加入白蔹、乌头,则此方的抑菌作用相应降低。“十八反”并不意味着配伍后肯定会对人或动物的机体产生剧烈的毒害,有可能相反配伍在复方中呈现影响治疗作用。不否认对于“十八反”配伍后药性变化的毒效学研究价值,但毒效的指标及毒性靶标还有待研究。LD50是动物实验中毒性较明确的指标,但单纯用LD50作为判断“十八反”组对配伍后是否相反的指标,尚有不足之处;需要找出更多的指标阐明其毒性的作用机理和物质基础,来实现中药“十八反”可能存在的突破。影响治疗可能增加或不影响毒性,但对患者的危害与毒性增加不一样。影响疗效可能是“十八反”作用的一个重要方面,是“十八反”的一个新含义,因此,更应重视在复方中开展中药“十八反”的研究。4.2对高血钙病大鼠的配伍效果许氏发现甘草、海藻煎剂配伍比例为3∶1和1∶3时,能显著提高小鼠肝匀浆细胞色素P450含量,对肝药酶有诱导作用,而其他配伍比例则无明显作用,提示甘草与海藻以一定比例配伍可影响方剂中药物的代谢。李氏将细辛与藜芦煎剂和合剂给小鼠灌服,发现合剂组毒性明显大于汤剂组,随着剂量的增大,合剂组小鼠全部死亡,汤剂组小鼠则无一死亡,提示细辛中的挥发成分在煎煮过程中损失是配伍后表现不出毒性的主要原因。杨氏报道甘草与大戟、芫花、甘遂、海藻分别等量配伍,其煎剂、水浸剂灌服小鼠后观察72h无死亡,改用腹腔注射后24h内死亡率为100%。高氏发现对于健康家兔给予乌头、白蔹煎剂合用,未见毒性明显增强;但在高血钙病理模型上,两药合用,可引起多数动物发生心房纤颤;单独给予乌头或白蔹,在同样高血钙病理模型上,均未见心房纤颤。上述可见,不同剂量、不同比例的配伍、给药途径和一定的病理状态均会直接影响药物吸收的快慢、毒性的大小以及持续时间。“十八反”是一定条件下的配伍禁忌,在没有充分考虑到“十八反”配伍禁忌的条件及这些条件没有被充分认识之前,仅通过个别组对的实验结果来肯定或否定“十八反”都是不妥当的。这也正是到目前为止,不能完全肯定或否定“十八反”的主要原因。5加强动物样品的研究苗氏认为“十八反”是一种特殊的