慢性乙型肝炎治疗策略的新思考

慢性乙型肝炎治疗策略的新思考

2010年12月10日，中国科学技术研究院、中国感染医学研究院和中国肝炎防治协会联合发布了2010年版《慢性肝炎防治指南》（以下简称《指南》）。新版《指南》体现了过去5年国内外慢性乙型肝炎基础研究以及临床实践方面取得的实质性进展，在既往基础上，进一步优化慢性乙肝治疗策略，帮助临床医师在乙型肝炎诊疗和预防工作中作出合理决策。通过与2005年指南比较，有诸多变化。大体总结如下：1优化治疗策略在2010年版指南发布会上，中华医学会感染病学分会名誉主任委员翁心华教授强调：“新版《指南》首次引入了优化治疗策略，这对提高病人的治疗依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和降低医疗费用具有重要意义。”指南中强调：以不同人群治疗前的病毒水平进行分类，定期监测，决定是否调整治疗方案，可以有效提高治疗效果。优化治疗就是时机和药物的选择，在正确的时间做正确的事情，为规范乙肝抗病毒治疗提供依据。优化治疗策略可以提高治疗的依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和降低医疗费用。有数据显示，80%乙肝患者月收入低于3000元，不能承受每月过千的治疗费用，自费患者占54%。万例乙肝患者调研数据显示，有近八成的患者不能坚持大于2年的抗病毒治疗，这与患者经济负担重密切相关。优化治疗兼顾疗效和费用，是乙肝治疗重要策略。上海长海医院感染科主任万谟彬教授指出：“选药时除了要考虑抗病毒治疗的费用，还要考虑其他用药、住院、检测等费用，因此乙肝患者要选择自己能长期负担的药物。指南将优化治疗策略首次写入，充分考虑到了中国国情。”中华医学会感染病学分会前任主任委员斯崇文教授强调：优化治疗，不仅有效地应对了近年来中国口服抗病毒药物长期临床应用的两大挑战，即规范化治疗与治疗费用，更针对不同乙肝人群给出了相应的治疗原则，即遵循疗效、安全性、费用三位一体的优化治疗策略，这也是乙肝治疗的核心策略。2替比夫定作为一线免疫药物推荐的背景重庆医科大学附属第二医院张大志教授通过对慢性乙肝优化治疗策略分析认为：替比夫定是惟一具有完整的预测和优化治疗数据的核苷（酸）类似物；因此在新版《指南》中，将替比夫定作为一线抗病毒药物推荐用于治疗慢性乙型肝炎是有理论根据的。新《指南》与旧版相比，抗病毒治疗的一般适应证基本一致，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗，同时提出了明显的纤维化也需进行抗病毒治疗。3我国慢性hbv的发生率根据世界卫生组织的有关界定标准，表面抗原阳性率在8%以上的地区属于高流行区域，2%～8%是中流行区，2%以下是低流行区。1992～1995年期间进行的全国病毒性肝炎血清流行病学调查的结果，那时中国普通人群表面抗原的阳性率是9.75%。因此，2005年版可指南称“我国属于乙型肝炎病毒感染的高流行区”。1992开始把乙肝疫苗预防接种纳入计划免疫以后，乙型肝炎的流行强度下降非常明显。2006年全国的病毒性肝流行病学调查结果表明：表面抗原的阳性率已经从1992～1995年期间的9.75%下降到7.18%。2006年全国乙型肝炎流行病学调查显示，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。因此，从2010版指南可以看出，中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区，2005年指南中广为传播的“一般人群的HBsAg阳性率为9.09%”就此成为历史。4继续治疗的安全性新版《指南》再次明确了停药的标准。以e抗原阳性患者为例，在接受至少1年的治疗后，如果ALT恢复正常，同时又实现了“双达标”，即乙肝病毒DNA检测不到、e抗原血清学转换，再连续2次监测(每次至少间隔6个月)仍保持不变，才可以考虑停药。当然，停药后还要密切监测肝脏生化学和病毒学指标。以新版《指南》列入的一线治疗药物替比夫定为例，如果治疗24周时乙肝病毒DNA检测不到，继续治疗2年，患者ALT正常的比例将达到81%，更有50%的患者有望实现“双达标”、获得停药机会，病毒耐药的风险只有2%。贾继东介绍，治疗疗程长了，在达到HBVDNA（乙肝病毒的脱氧核糖核酸，即乙肝病毒基因）低于检测下限，ALT（丙氨酸转氨酶）正常后，至少再巩固一年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达两年半者，方可考虑停药。5特别强调乙肝疫苗注射和旧版一致，新版《指南》依旧强调接种乙肝疫苗是预防HBV（乙型肝炎病毒）感染的最有效方法。不过，此次在接种疫苗的推荐剂量上，因不同人群而有所区别。中华医学会肝病学分会主任委员贾继东介绍，新《指南》中特别强调乙肝疫苗首针注射的时间和注射的剂量。婴儿应在出生24小时内（最好在出生后12小时）接受10μg剂量的乙肝疫苗注射。这样可以显著提高阻断母婴传播的效果。而此前婴儿首针注射的乙肝疫苗多为5μg。此外，新《指南》还指出，对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种。成年人接种乙肝疫苗，剂量上应选择20微克。此次《指南》更新的部分还有对于免疫功能低下者或者对乙肝疫苗无应答者（不产生抗体）应增加疫苗的接种剂量和针次，推荐剂量为60μg/针。至于针次，专家指出，对3次免疫程序无应答者可再接种3次。6是否有明显的心功能失不同？2010年更新版的临床诊断完全沿用2005年指南。关于“代偿期肝硬化”和“失代偿期肝硬化”的描述略有不同，在“失代偿期肝硬化”中，删除了2005年指南中“多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白<35g/L，胆红素>35μmol/L,ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)<60%”这一段话。引入“HBeAg阴性/阳性慢性乙型肝炎”的描述。2010年版关于肝硬化和原发性肝细胞肝癌危险因素的描述，较2005年指南更为清晰。7年“或消除hbv”的说明书2010年版在“慢性乙型肝炎治疗的总体目标”中，再次强调了“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”，删除了2005年指南中“或消除HBV”的字样。在“慢性乙型肝炎治疗”中，增加了“抗氧化”字样，仍然强调了“抗病毒治疗是关键”。8hbvdvna的检测2010版中“生物化学检查”、“HBV血清学检测”内容无更改，干扰素治疗中，提到“有研究表明，在PEGIFN-2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用”。2010更新版关于“HBVDNA定量检测”，提出“HBVDNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示”，这是个亮点。在“影像学检查的主要目的”中，增加了“了解有无肝硬化”，突出了肝硬化在肝病进程中的重要性。而且，2010版增加了有关“肝脏弹性测定（hepaticelastography）”的内容，并指出了其优势和测定值的影响因素。2010年版提出了“肝组织活检的目的”，是“评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断