第19章 抗心律失常药-1

第19章抗心律失常药

antiarrhythmicdrugs

蒋建敏

博士

中山大学药学院药理与毒理学实验室

心律失常的治疗决不能仅着眼于心律失常本身心律失常处理的原则要考虑的问题：

——是哪一种心律失常？

——是否伴有器质性心脏病？

——是否存在心肌缺血或心功能不全？

——是否存在诱发因素？处理的原则：

——基础疾病，基础状态和诱发因素的处理

——循征医学的证据

——相应指南的建议

——与具体患者的情况相结合处理心律失常不能只着眼于心律失常本身急诊处理原则原发疾病和诱因的治疗终止心律失常：有些心律失常本身可造成非常严重的血流动力学障碍，终止心律失常成了首要和立即的任务。有些心律失常没有可寻找的病因，如室上性心动过速，唯一的治疗目标就是使其终止。改善血流动力学状态：有些心律失常不容易立刻终止，但快速的心室率会使血流动力学状态恶化，减慢心室率可使病人情况好转，如快速房颤、房扑。处理与心律失常有关的问题长期处理原则原发疾病和诱因的治疗重点从长期预后的角度处理：根据循证医学的证据预防各种事件的发生，包括恶性心律失常事件有所为有所不为心脏性猝死:

突然发生的因心脏原因的死亡快:症状发生后1小时内自然的出乎意料心脏性猝死与心律失常猝死离我们有多远？

心脏性猝死是最常见、最凶险的死因心律失常的治疗

药物治疗（抗心律失常药物和非抗心律失常药物）植入性和体外心脏复律装置(ICD)心导管消融外科和血管重建治疗一般处理原则：

——心律失常病因和机制的理解

——可能导致心律失常恶化的相关医疗状况的评价

——心律失常带来的风险和治疗的风险得益比的评估本章主要内容1、心律失常的概念2、正常心肌电生理3、心律失常形成的原因4、抗心律失常药的作用机制5、抗心律失常药的分类和代表药物复习对心脏传导系统。对心肌细胞的生物电现象。心传导系统

心传导系统位于心壁内，由特殊分化的心肌细胞构成，能产生兴奋和传递冲动。包括窦房结、房室结、房室束和普肯耶纤维。

功能特点

位于右心房壁上腔静脉入口处心外膜深面自律性高，60～100次／分,心脏的起搏点。窦房结

位于房间隔下部,右房室口与冠状窦口之间的心内膜下

房室结呈圆柱形，细长而分叉晚。

右束支

房室束及左、右束支：呈扁带状，短而分叉早。

左束支房室束及其分支的功能特点：缺乏自律性，传导速度快。Purkinje纤维网左右束支至左右心室乳头肌处分散为普肯野氏纤维，从而引起心室肌兴奋．

传导路径：窦房结→房室结→房室束→左、右束支→心内膜下支（浦肯野纤维网）→心室肌细胞。

心房肌C

快反应非快反应C

心室肌C

自律细胞房室束C

快反应心肌C

浦肯野C

自律细胞窦房结PC

慢反应C

房结区C

慢反应结希区C

自律细胞结区C:慢反应非自律C根据各类心肌细胞AP的O期去极化速率和4期有无自动去极化,将心肌分为:①快反应自律细胞：0期去极速率快，4期有自动去极化。(浦肯野C)

②快反应非自律细胞：0期去极速率快，4期无自动去极化。(心室肌C

)

③慢反应自律细胞：O期去极速率慢,4期有自动去极化。(窦房结PC

)

④慢反应非自律细胞：O期去极速率慢,其4期无自动去极化。(结区C)

0.05传导速度m/s0.40.020.22.04.01.0v心肌的生物电现象及

节律性兴奋的产生和传导

心肌生理特性

兴奋性（excitability）

自律性（autorhythmicity）

传导性（conductivity）

收缩性（contractivity）

心肌细胞分类1、根据组织学及功能不同

工作细胞

workingcell：

例如心室肌cell心房肌cell

自律细胞

rhythmiccell：

例如P细胞浦氏cell2、根据生物电活动尤其AP的0期除极

速度不同

快反应细胞例如：心室肌细胞

慢反应细胞例如：窦房结细胞一、心肌细胞的生物电现象心脏各部位不同类型的心肌细胞的动作电位。（一）工作细胞

的静息电位和动

作电位及成因

心室肌细胞AP的形成RapidinwardNa+current(INa)

0INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+

K+2

ICaSlowinwardCa++currentICa1ITo3

IKr

IKs

IKur

IK14IK1OutwardK+currents(ITo;IKur;IKr;IKs;IK1)

Outward

Cl-currentICl

2.心室肌细胞AP的形成机制：

0期：刺激↓RP↓↓阈电位↓激活快Na+通道↓Na+再生式内流↓Na+平衡电位（0期）快Na+通道(INa)：-70mV激活，-55mV失活，持续1-２ms，特异性强(只对Na+通透)，阻断剂(TTX)，激活剂(苯妥因钠)。

0期按任意键显示动画21期：快Na+通道失活+激活Ito通道↓K+一过性外流↓快速复极化（1期）Ito通道：70年代认为Ito的离子成分为Cl-，现在认为Ito可被K+通道阻断剂（四乙基胺、4-氨基吡啶）阻断，Ito的离子成分为K+。1期Na+K+按任意键显示动画22期：O期去极达-40mV时已激活慢Ca2+通道+激活IK通道↓Ca2+缓慢内流与K+外流处于平衡状态↓缓慢复极化（2期=平台期）慢Ca2+通道：激活与失活比Na+通道慢，特异性不高：Ca2+（53%）、Na+（27%）、K+（20%）都通透，阻断剂：Mn2+和多种Ca2+阻断剂（异搏定）。2期Na+K+Ca2+K+按任意键显示动画23期：慢Ca2+通道失活+IK通道通透性↑↓K+再生式外流↓快速复极化至RP水平（3期）4期:因膜内[Na+]和[Ca2+]升高,而膜外[K+]升高→激活离子泵→泵出Na+和Ca2+,泵入K+→恢复正常离子分布。3期Na+K+Ca2+K+K+○泵按任意键显示动画2○泵3期二、心肌的自动节律性

概念：心脏在离体和脱离神经支配下，仍能自动地产生节律性兴奋和收缩的特性。

起源：心内特殊传导系统（房室结的结区除外），其自律性窦房结>房室交界>心室内传导组织。窦房结为正常起搏点，其它组织为潜在起搏点。(一)自律细胞的跨膜电位及形成机制

1.窦房结细胞(慢反应自律细胞)的电位

(1)电位特征：

RP：不稳定，能自动去极化，=最大舒张电位。

AP：分0,3,4三个时期，无1期和2期。（2）电位形成机制

0期：当4期自动去极化达到阈电位→激活慢钙通道（Ica-L型）→Ca2+内流Ca2+Ca2+0期阈电位零电位按任意键显示动画1、23期：慢钙通道（Ica-L型）渐失活+激活钾通道（IK）→Ca2+内流↓+K+递减性外流

（因钾通道的失活K+呈递减性外流）K+Ca2+3期按任意键显示动画1、24期：K+递减性外流+Na+递增性内流（If）+Ca2+内流（Ica-T型钙通道激活）→缓慢自动去极化K+具“自我”启动→“自我”发展→“自我”终止的离子流现象。Na+Ca2+4期按任意键显示动画1、2静息电位(Restingpotential)心肌细胞在静息状态下膜内电位为负,膜外为正,成极化状态,这种静息状态下膜内外的电位差为静息电位.自律细胞如窦房结细胞(－70mv)和普肯耶细胞(－90mv)的静息电位不稳定，称为舒张期电位

心肌细胞静息时对K＋通透性较高,顺浓度梯度由膜内向膜外扩散所达到的平衡电位是静息电位的主要来源.为－90mv动作电位(Actionpotential)除极过程：0期－90→＋20-30mv

1-2msNa+

内流

钠通道为快通道，其阻断剂河豚毒

开放失活均快，阈电位-70～-55mv

快反应细胞

快反应电位２.复极过程：1期(快速复极初期)＋20→0mv10ms0期和1期合称锋电spikepotential

Ito

电流，即K＋外流

阻断剂：四乙基铵4氨基吡啶

2期（平台期）停滞0mv100～150ms

形成平台状，是心室肌AP的特点，也是心室肌AP持续较长时程的主要原因。同时存在Ca2＋和Na+内向离子流和K＋外向离子流。

慢通道（Ca2+通道）：激活、失活、再激活均慢。阈电位-40～-35mv

阻断剂：Mn2+、Co2+

维拉帕米等

本期末K+外流逐渐增强、慢通道关闭

3期（快速复极末期）0mv→-90mv

100～150msIk电流。即K＋外流。

4期(静息期)

电位稳定于RP水平。

Na+－K+泵活动

并有Ca2+－Na+交换。（二）影响心肌细胞兴奋性的因素

1、静息电位水平

2、阈电位水平

备用

3、钠通道的状态激活

失活

（二）心脏传导系统各部位的

自律性及其影响因素兴奋频率为衡量自律性指标，窦房结为90～100次/min房室结40～60次/min浦肯野纤维为15～40次/min心电图基础

心脏的电位是每个心肌细胞在瞬时间电位的矢量和，所谓矢量，即指有大小和方向。心电图记录的是心肌除、复极过程中总的电位变化.(红黄蓝黑)P波：代表心房去极化QRS波：代表左右心室去极化过程T波：心室复极化过程P-R间期：兴奋由心房传至心室的时间Q-T间期：心室兴奋到完全复极至RP的时间S-T段：心室处于完全兴奋状态Q波：室中隔兴奋；R波：心尖+侧壁肌兴奋；T波：心室后基底部兴奋四、体表心电图

1.心肌动作电位与心电图的比较

P波：≈心房肌的APQRS：≈心室肌AP的0期S-T段：≈心室肌AP的2期，平台期T波：≈心室肌AP的复极化过程，因先后不一，故T波较宽。Q-T间期相当于AP时程室中隔兴奋心电图导联的安置因为某时刻心脏总电位的大小和方向一定，而记录导联放置位置不同，所以各个导联记录的电位各不相同。导联电极安置V1V2V3V4V52.胸导联常用概念(1)心电图纸上的每个小方格，横格为0.04s，纵格为0.1mv。(2)心率：窦性心律--60-100bpm，>100bpm--窦性心动过速，<60bpm为窦性心动过缓。在一定范围内低于或高于正常频率的，以及轻度的窦性心律不齐，属于正常范围的心律。(3)心律:健康人绝大多数时间为正常窦性心律，偶有早搏。

(4)P波：在肢体导联中除avR为倒置外，余导联多为直立，或较低平。在胸壁导联V1-6，多不够明显直立。(5)P-R间期：自P波开始至QRS波群开始的时间,0.12-0.20s。(6)QRS波群：狭窄，形态多样的(qR，R，Rs，rs，或qRs)波群，时间在0.06-0.10s范围内。

(7)ST段：是自QRs波群终了的J点开始至T波开始的一段。正常随T波的直立而浅浅的上飘。ST段平行的压低或斜向下的压低不正常，轻度抬高可见于正常人，应与临床情况结合判断正常与否。(8)T波：除在avR导联是例置外，余在R波高于0.5mv时均应直立。(如在I，II导联应直立，avR中应倒置，胸前导联自V4-6均直立)。(9)U波：T波后小波，V2-3易见，应直立。(10)Q-T间期：自QRS波开始至T波终了的间期，随心率而略有长短之别。与心率不符的延长有较重要意义。异常缩短多为药物或电解质紊乱影响心率估算法一个RR间期的大格数

心率

1300215031004755606507.540…………ECG的心律诊断窦房结--经传导束--心房和心室心电图上：P、QRS、T时限和相互间的间期在一定的范围内当心脏激动的起源和/或传导异常时即出现心律失常，心电图上会出现相应的改变。提示期前收缩（早搏）：房性、室性、交界性阵发性心动过速：室上性、室性心房颤动和心室颤动快、慢……窄、宽

1、室上性心律：⑴窦性心律

P波规律出现，后面跟有QRS波群，P-P间隔相等。通常P波的振幅在II导联和V1导联最高，II、III、avF导联P波直立。

心率在60-100次/分，心率高于100次/分称窦性心动过速，心率低于60次/分时称窦性心动过缓，P-P或R-R间期的差值大于0.12s时称为窦性心律不齐。

⑵房性心律：①冠状窦心律心律起源点多在冠状静脉窦

P波规律出现，但在II、III、

avF导联P波倒置

②心房内游走心律：

P波形态各不相同，直立和倒置出现在同一导联内。③房性心动过速：

P‘波形态与窦P不同，心率常在100-150次/分之间。P’波形态各异，P‘-P’、P‘-R不等者称为“多形性”或“紊乱性”房性心动过速，常见于有肺动脉疾患的病人（下图）。④心房扑动：

房波规则，P波消失，代之以“F”波，“F”波在II、III、avF导联清晰，波间匀齐相差不超过0.02s，频率在240-430bpm，AV传导比例不定，常合并有不同程度的房室阻滞。⑤心房颤动：

P波消失，代之以“f”波，“f”波在V1和II导较易识别，“f”波频率在350-600bpm，RR绝对不等，若合并完全性房室阻滞时可出现RR间期相等⑶交界性心律：

起搏点在房室结，下传心室时逆传心房，P波在II、III、avF导联常倒置，可以埋藏于QRS波中不可见，也可QRS波之后，QRS波与窦性心律时相似。结性心律频率40-55bpm，快于此范围称交界性心动过速⑷阵发性室上性心动过速：(目前最有效、最彻底的治疗方法是射频消融治疗)有房室折返和房室结折返两种，前者发生机制为房室旁路参与，后者发生机制为房室结双径路。心率通常在160-220bpm。P波规律出现，可以埋藏于QRS波中而不可见，也可能跟随在QRS波之后（多为倒置的逆行P波，如下图）。QRS波可稍有不齐。

（一）阵发性室上性心动过速

室性阵发性心动过速

室上性阵发性心动过速

（三）非阵发性心动过速最常见的病因是洋地黄中毒。其次为下壁心肌梗死、心肌炎、内源性或外源性儿茶酚胺增加，急性风湿热或心瓣膜术后。心动过速发作与终止时，心率呈逐渐变化，有别于阵发性心动过速。心率70－130次/min，通常规则。QRS波正常。

心房扑动（不纯性）

心房纤颤心室扑动和颤动

心室扑动和颤动是最严重的心律失常。常见于缺血性心脏病。此外，抗心律失常药物、严重缺氧、预激综合征合并房颤与极快心室率等也可引起。一般需具备二个条件：

1）心肌受损严重、缺氧或代谢紊乱；

2）异位激动落在易损期。

心室颤动

尖端扭转型室性心动过速尖端扭转性室速上图:房性早搏下图:室性早搏室性早搏RonT现象上图:心室扑动下图:室性心动过速致心室颤动离子通道（IonChannel)CellMembrane是细胞膜上一种特殊整合蛋白，对某些离子有选择性通透，其功能是细胞生物电的基础。Lipid-ProteinSugarIonChannelReceptor

Heartcellrhythmdependsontheopeningandclosingofacomplexseriesofvalveson