肺表面活性物质的基础与临床

广州医学院第二附属医院新生儿科周晓光肺表面活性物质的基础与临床11929年瑞士科学家KurtVonNeergaard首先认识到表面张力在肺内的作用。1954年Pattle和Clements证实了动物肺内存在表面活性物质。1959年Avery和Mead确立了缺乏表面活性物质是RDS的病因。1980年Fujiwara首次应用牛肺PS治疗RDS获得成功。1990年美国FDA正是批准PS为临床药物。PS与RDS研究历史21·磷脂：占85％～90％2·蛋白质：占8～10％3·中性脂肪：占4～7％PS的组成、功能及代谢特点(一)PS的化学成分3

磷脂：磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC）为主，占80％～85％。分为饱和与不饱和PC。饱和磷脂酰胆碱：占50％～60％，主要为二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC），系最具表面活性的物质。不饱和磷脂酰胆碱：占25％～40％。其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)，占10％～15％。PS的组成、功能及代谢特点4DPPC的功能降低肺泡表面张力，促使肺泡扩张。维持肺泡稳定性。改善气体交换。5中性脂肪：主要为胆固醇、甘油三酯和脂肪酸。蛋白质：10％为表面活性物质蛋白（surfactantprotein,SP）,可分为A、B、C、D四种，它们不仅与表面活性相关，还与肺局部免疫有关。另外90％为非特异性蛋白，主要为白蛋白。PS的组成、功能及代谢特点6表面活性物质蛋白：SP-ASP-A占SP的50％，其DNA位于第10号染色体长臂上，蛋白质含有248个氨基酸，分子量为30～60KD。可增强磷脂的聚合和分子排列，增强磷脂的吸附作用，促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗渗出到肺泡的蛋白等物质对PS的抑制作用，对肺泡上皮细胞摄取PS进行再循环起作用。SPA可作为反映肺成熟度的指标。7表面活性物质蛋白：SP-BSP-B的DNA只有1个基因团，位于第2号染色体上；蛋白质含有120个氨基酸，分子量为7～8KD。促进PS薄膜的形成、展开和吸附；调节磷脂的摄取，在板层小体内促进磷脂和SP的结合。8表面活性物质蛋白：SP-CSP-C的DNA位于第8号染色体的短臂上；蛋白质含有33～35个氨基酸，分子量为3.5～5KD。可促进PS薄膜的形成、展开和吸附。9表面活性物质蛋白：SP-DSP-D的DNA位于第10号染色体上，与SP-A相邻；蛋白质含有355个氨基酸，分子量约为43KD。与PS的表面活性作用关系不大，参与PS的代谢和呼吸道防御功能。10

生物物理学效应降低肺泡表面张力；增加肺动态、静态顺应性；维持小气道开放，稳定肺泡容积，防治肺过度通气或肺不张。生物物理学效应生理学效应生物及化学效应(二)PS的功能PS的组成、功能及代谢特点11

生理学效应：复张已萎缩肺泡，改善通气/血流比值，减少肺内分流；增加组织静水压，降低呼吸膜通透性，预防液体渗出，减轻肺水肿；增加FRC和肺容积，稳定肺体积；增加氧合，减少CO2蓄积及低氧血症发生；增加组织氧供，减少无氧酵解、酸中毒产生，保护肺内环境稳定。PS的组成、功能及代谢特点12生物及化学效应：补充内源性PS的不足，或为内源性PS的合成提供底物；增加局部PS浓度，对抗血浆蛋白等在液气界面的竞争性抑制；SP-A可与细菌体表面多糖和病毒表面蛋白结合；SP-A、SP-D参与炎症细胞因子的调控。PS的组成、功能及代谢特点13PS由Ⅱ型肺泡细胞合成，贮存于板层小体。当板层小体成熟后，脱离细胞，沿细胞壁间隙进入肺泡。在呼吸过程中，PS逐渐消耗。（三）PS的合成及代谢特点PS的组成、功能及代谢特点14PS分泌到肺泡表面，以大聚集体（LA)和小聚集体(SA)两种形式存在。LA较重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性的成分。SA较轻，是LA的代谢产物，蛋白含量低，无表面活性。在正常情况下，LA和SA有稳定的比例，处于动态平衡。（三）PS的合成及代谢特点PS的组成、功能及代谢特点15胎儿肺在20～24w已有板层小体形成；但30w肺内PS极少，总量＜足月儿10％；31～37w胎儿肺内可有较多板层小体，35w后PS量迅速增加；38w后婴儿肺液PS含量丰富。足月儿生后24～48h肺内PS总量可达80～100mg磷脂/kg体重；随后几天逐渐降低到10～20mg磷脂/kg体重，接近成人水平。胎龄对PS产生的影响16代谢产物的去向PS的代谢产物大部分有肺泡上皮细胞再吸收进入肺组织成为PS的前体，然后进入肺泡Ⅱ型肺泡细胞形成新的板层小体。另一小部分产物有3个去向：肺吞噬细胞上有SP－A受体，SP－A进入后发挥防御功能，然后消失，或进入再循环；经呼吸道排出；被血管或淋巴管吸收进入其他组织代谢。17反映PS代谢的指标半衰期：约为12～20小时。再循环时间与再循环效率：DPPC的再循环再循环时间再循环效率新生家兔10小时95％成年家兔5小时50％181920PS的内分泌调节肾上腺皮质激素（ACH）1969年Liggin首先发现ACH可促进羊肺的成熟，对早产儿肺也有同样作用。作用：促进肺泡细胞结构改变；增加SP基因的转录和稳定mRNA，从而增加SP合成；还增加磷脂的合成。临床应用：倍他米松、地塞米松21PS的内分泌调节甲状腺素（T3、T4）作用：可增加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。临床应用：甲状腺素－－不易通过胎盘屏障甲状腺释放激素－－能通过胎盘屏障22PS的内分泌调节其他：泌乳激素、表皮生长因子等均可增加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。但临床应用少。23天然型PS合成型PS改进的天然型PS基因重组型PSPS制剂的种类根据其来源及成分可分为：24天然型PS来源于健康人羊水的PS：成分：含有PS所有的磷脂和特异蛋白质成分(SP－A、B、C)。优点：SP－A具有强化表面活性及局部免疫调节作用，对感染和损伤为主的肺病变（如ARDS）有较好疗效。缺点：在制备上易受HIV和肝炎病毒污染，故在临床应用上较困难；来源有限。主要来源于健康人羊水和异种动物的肺脏25来源于猪肺、牛肺的PS：如肺活通、Curosurf来源于猪肺；SurfactantTA、Survanta来源于牛肺。成分：以DPPC为主的饱和磷脂含40～50％；SP－B，C含1-2%；一般不含SP－A。优点：效果与人类PS相似。缺点：含有来自异种动物的SP-B、SP-C，具有诱导抗体产生的危险性。26

1·美国生产的Exosurf：85％DPPC---活性成分9％16烷醇---非离子表面活性剂，促进DPPC展开和吸附6％四丁酚醛---非离子表面活性剂，促进DPPC展开和吸附。2·英国生产的ALEC：由DPPC和PG（不饱和磷脂酰甘油）按7：3组成。合成型PS合成PS制剂不含蛋白质成分，故临床上不必考虑异源蛋白对机体的影响。27系天然PS制剂中加入一定量有效成分而制成。如Survanta、SurfactantTA。改进型天然PS新一代的合成PS将以DNA重组技术合成人类全部SP，然后在体外将之重组为天然PS。如KL4-Surfactant。重组天然PS28有效的PS制剂应达到下述标准在37℃能在肺泡表面迅速地吸附和扩展，形成单分子层；单分子层表面张力应达2.5Pa(25dyn/cm)，在表面压缩50%时,表面张力应降至1.2Pa(12dyn/cm)以下；在表面重复压缩、扩张过程中，能保持其表面特性；在表面压力增加时，萎陷速度慢。29目前国内外使用PS制剂CUROSURF（固尔苏）：来源于猪肺，意大利生产。肺活通：来源于猪肺，上医大研制。开塞肺（CALSURF）：来源于牛肺，首都儿研所研制。（现为珂立苏）BLES：来源于牛肺，加拿大生产。

Infasurf：来源于牛肺，美国生产。

Alveofact：来源于牛肺，德国生产。

SURVANTA：来源于牛肺，并加入DPPC等，美国生产。SURFACTANTTA：来源于牛肺，加入DPPC等，日本生产。Exosurf:人工合成，美国生产。ALEC：人工合成，英国生产。Surfaxin：合成（KL-4），德国生产。Venticute：合成（重组SP-C），德国生产。30PS用药指征与时机一、预防性给药：用于可能发生RDS的高危早产儿；产前给药或生后15～30分钟内或机械通气前给药，可预防RDS发生，至少可减轻症状。

降低了由于RDS所致死亡率；

降低了RDS的发病率；

减少了气压伤的发生；

改善患儿肺通气和氧合功能；

提高患儿耐受性。预防性给药的效果31产前PS预防性给药指征：易患RDS的高危儿并临近分娩者具有PS缺乏的依据方法：羊膜腔内注射PS优点：有利于PS在肺内的分布，充分发挥其降低肺表面张力的作用，改善临床经过，减少或避免额外的干预（气管插管或机械通气等）。32产后PS预防性给药用药指征，一般认为包括以下情况：出生体重＜1000g或胎龄＜28周的极不成熟儿；产前未接受糖皮质激素促胎肺成熟者；证实胎儿存在肺成熟度差、PS缺乏者。也有学者认为用药指征为：出生体重＜1250g或胎龄＜32周的有可能发生RDS的高危早产儿。33产后PS预防性给药用药时机：最好在婴儿第一次呼吸前给药，但难以施行；产后15～30分钟内或在呼吸机开始通气前，较为实际。34二、治疗性给药：明确RDS诊断即给药；生后6小时内给药效果最好，一般不超过12小时，12～24小时或更晚给药临床疗效较差。治疗性给药的效果

减少需要机械通气的时间；

降低肺气压伤