第三章 药物代谢动力学

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药动学研究内容：体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内过程(Disposition)

吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)第三章药物代谢动力学（药动学）（pharmacokinetics）第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过的细胞膜的方式载体转运易化扩散、主动转运简单扩散脂溶性扩散滤过水溶性扩散被动转运主动转运细胞膜细胞外细胞内

（一）滤过水性信道（二）简单扩散（脂溶扩散）影响因素：理化特性、极性、解离度、脂溶性、pH、分子量离子型药－－－离子障（iontrapping)一、药物通过的细胞膜的方式HAH++A-Handerson-Hasselbalch公式说明：1.当pH-pKa＝0时，在体液中解离型和非解离型药物各占一半（50％）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。

2.当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。意义：1.了解药物在胃肠道吸收的难易。2.可推测药物在体内的分布情况。3.改变体液的pH，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。Handerson-Hasselbalch公式弱碱性药物BH+H++B药物越多，脂溶性越高所得值越负，非解离型弱碱性药掌握：弱酸性药HKKHpapapp10

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--膜胃液pH=1.4pKa＝3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况血液pH=7.4[HA]1[H+]+[A-]0.01总药量：1.01[HA]1[H+]+[A-]1000010001

1.转运情况弱酸性药物易由酸侧移向碱侧，

弱碱性药物易由碱侧移向酸侧。

2.扩散平衡后

转运规律（膜两侧的pH不同）弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧，弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。临床意义：1.弱酸性药物易自胃吸收，弱碱性药物易自肠吸收。2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液

弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液3.碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。4.生物碱易自胃（pH0.9～1.5）

乳汁（pH6.6～6.9）

排泌5.pKa3～7.5的弱酸性药物pKa7～10的弱碱性药物受pH影响较大。第二节药物的体内过程

一、吸收（absorption）（一）口服（peros，po）

首关消除（firstpasselimination）。有些药物首次通过肠粘膜、肝脏时就发生转化，使进入体循环的药量减少.舌下（sublingual）及直肠（perrectum）给药（二）吸入（三）局部用药（四）注射给药肌内注射（intramuscularinjection，im）皮下注射（subcutaneousinjection，sc）静脉注射（intravenousinjection，iv）静脉滴注（intravenousinfusion,ivgtt）动脉注射（intra－arterial，ia）；鞘内注射无吸收过程第二节药物的体内过程游离型结合型（与血浆蛋白结合）（一）血浆蛋白结合率二、分布(distribution)（二）器官血流量;（三）组织细胞结合（四）体液的pH和药物的解离度再分布（redistribution)药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性1.血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）（五）体内屏障2.胎盘屏障（placentabarrier）3.血眼屏障（blood-eyebarrier)19

血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成

三、生物转化（代谢）主要代谢部位：肝脏主要代谢步骤：I相：氧化、还原或水解II相：结合I相反应结果：

1.多数药物被灭活；2.少数药物活性增强；3.少数药物毒性增加。II相反应结果：

水溶性增强，易于排出。1.专一性酶：AchE；MAO等2.非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素P-450，又称肝药酶(CYP450)3.药物代谢酶的诱导与抑制肝药酶诱导剂:苯巴比妥、苯妥英钠；肝药酶抑制剂:西咪替丁、异烟肼。代谢药物的酶：四、排泄

肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收1.主要排泄器官:肾脏2.消化道排泄胆汁排泄：肝肠循环（hepato－enteralcirculation）肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素萘普生水杨酸类丙磺舒保泰松吲哚美辛双香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松青霉素Liver

GutFecesexcretion

Portalvein

胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct3.肺脏：某些挥发性药物4.其他排泄途径：乳汁、胃液、唾液及汗液。四、排泄

第三节

房室模型一室模型中央室消除周边室中央室药物药物消除二室模型第四节药物消除动力学

药物自血浆的消除（elimination）是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。式中n＝1时为一级动力学（first-orderkinetics）n＝0时为零级动力学（zero-orderkinetics）一、一级消除动力学

(first-orderelimination)单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为定比消除。当Ct＝1/2C0时，t为药物半衰期（halflife，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的一种参数。半衰期(halflife,t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间的依据；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％)⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)33

时间（半衰期）

累积量

消除量

血浆药物浓度（%稳态）

87.5

94

97

34

消除5单位/h

2.5单位/h

1.25单位/h

消除2.5单位/h

2.5单位/h

2.5单位/h

一级动力学消除特点：1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，与C0无关。4.曲线：普通坐标为凹型曲线；