第31章 抗菌药物的合理应用

第31章抗菌药物的合理应用主讲：郑卫红提要

抗菌药物是各种病原微生物所致感染性疾病的最主要的治疗药物，但滥用现象普遍,带来许多问题,如细菌(及其他病原)耐药性问题等。合理使用抗生素有重要意义。抗生素是微生物在生长过程中产生的能抑制或杀灭其他微生物的化学物质；以微生物的产物为基础，通过其化学结构改造获取的产品，称为半合成抗生素。

第一节合理使用抗生素的基本原则

1、全面了解患者、致病原与抗生素三者间相互关系2、选用适当的抗生素、适当的剂量和疗程，在尽可能防止和减少不良反应的前提下，实现防治感染性疾病的目的。合理使用抗生素应做到以下几点:

一、明确诊断

1、有足够的微生物学基础知识及临床经验；2、分离和鉴别病原菌，做细菌药敏试验，测定联合药敏，保留细菌标本，用于血清杀菌试验。

血清杀菌试验有助于判断疗效和预后，对感染性心内膜炎、败血症及免疫缺陷者感染等的治疗有重要参考价值。二、根据临床诊断及药敏试验结果选用药物

1、对诊断明确,但药敏试验结果不明或病原菌不清者,可先进行经验治疗，2、等药敏试验结果明了后,适当调整用药。注意:1.药敏试验的MIC和MBC仅反映抗生素对某一病菌的可能活性，而不能反映这种抗菌活性在不同时间中的变化情况。2.抗菌药物在多数组织和体液中的浓度通常低于血浆浓度2～10倍，所以要达有效抗菌浓度，药物的血浆浓度应达到MIC的2～10倍。3、药物的选择对常见敏感菌引起的轻度、中度感染，应从国家基本药物中选择对致病菌有效的品种。对病毒性疾病和发热原因不明者，除并发细菌感染或病情危急外，不宜轻易使用抗生素。

三、根据抗生素的药理学特点选药

抗生素除在抗菌谱，抗菌活性方面有差别外，在药代动力学以及不良反应方面也存在着差异。在选用药物时应结合其抗菌活性、药动学、不良反应、药源、价格等因素综合考虑。按照药物浓度与药效学的关系，抗生素可分为两类；1．浓度依赖性抗菌药物2．时间依赖性抗菌药物

(非浓度依赖性抗菌药物)1．浓度依赖性抗菌药物

这类药物浓度越高，清除病原菌越快越彻底。如氨基苷类抗生素。当氨基苷类的峰浓度大于MIC10～12倍以上时，可获得明显的抗生素后效应(PAE)和很好的抗菌疗效。2．时间依赖性抗菌药物(非浓度依赖性抗菌药物)这类药物的抗菌疗效不主要决定于药物峰浓度，而关键决定于药物浓度维持在MIC以上的时间(timeabovetheMIC)。如-内酰胺类抗生素。一般情况下，这类抗生素的血浆浓度超过MIC的时间应大于给药间隔时间的40％，才能达到较好的抗菌疗效。所以，这类药物给药宜采用一日多次给药法。

四、根据患者的具体情况用药

不同生理条件下药物的体内过程差异较大。如新生儿、老年人、孕妇等。孕妇应避免用四环素、氨基苷类药物类等引起严重肝、肾损害及胎儿听力损害的药物。五、应严格控制或尽量避免使用抗生素的情况

1．抗生素的预防应用

只限于经临床实践证明确有疗效的情况，如流脑流行时对密切接触者用磺胺嘧啶预防等。

不适当的预防用药不但无益，而且还可引起耐药菌感染。2．局部应用抗生素易引起过敏反应或耐药菌产生，应尽量避免。3．病毒性感染或发热原因不明者，不宜轻易应用抗生素。

六．必要时可联合用药联合用药指征：

(1)病原未明的严重感染;(2)单一抗菌药物不能控制的严重感染和多种细菌引起的混合感染;(3)免疫缺陷患者伴发严重感染;(4)疗程较长的慢性感染，有可能产生耐药者(如结核病)。七、制订合理的治疗方案

根据病情、药源选定药物后，制订初步治疗方案，确定剂量、给药途径和疗程。在治疗过程中要根据情况变化及时调整用药。八、采取综合治疗措施认识人体免疫力的重要性，强调综合治疗：处理原发病灶，使用抗菌药，纠正水、电解质和酸、碱平衡失调，补充血容量，改善微循环等等，最终，改善病人的全身状况。

第二节、抗菌药物的临床药代动力学

任何抗菌药物，在体内均有吸收、分布、代谢和排泄过程，即体内过程。

一、抗菌药物的体内过程

1、吸收

药物的吸收：吸收程度吸收速率不同的抗菌药物其吸收程度和吸收速率各不相同。口服及肌注给药后均有吸收过程。一般在口服给药后l-2h。

肌注给药后0.5—1h，药物吸收人血达高峰血药浓度。

许多抗菌药物口服吸收不完全或很差，不能达到有效血药浓度，青霉素类大多可被胃酸破坏，头孢菌素类的大多数品种口服吸收也很少。氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B口服后亦吸收甚少或不吸收。

某些抗菌药口服吸收迅速而完全：如氯霉素、复方SMZ—TMP、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、阿莫西林、利福平、多西环素、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑，以及某些氟喹诺酮类如氧氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，以上药物口服吸收达给药量的80-90％以上。由于各类药物吸收程度不一，故需合理选用。1、治疗轻、中度感染时，可选用口服吸收好的敏感抗菌药，不需注射给药。2、在治疗危重感染时，宜采用静滴或静注，以避免口服或肌注时许多因素对药物吸收的影响。

口服吸收差、生物利用度低的药物如诺氟沙星、磷霉素钙盐等不宜用于治疗全身性感染，但可用于肠道感染或单纯性尿路感染。抗菌药吸收后，在血液中呈两种状态：

游离状态：结合状态：血清蛋白呈疏松结合。游离状态具抗菌活性，易进入组织和体液，部分并可在组织内代谢，经肾小球滤过排泄。结合状态无抗菌活性，不易进入组织或体液，亦不能通过肾小球滤过排泄。

随着血药浓度的下降，结合状态的药物可转变为游离状态，两者保持动态平衡。每种抗菌药物具有不同的蛋白结合率，结合状态是药物在体内的一种贮存形式，当蛋白结合率过高，超过80％以上时，会使感染组织中游离状态的药物浓度过低，而影响疗效。2．分布一般而言，抗菌药物在血液丰富的组织，如肝、肾、肺组织中浓度较高。而在血液供应差的部位如脑、骨、前列腺等组织中浓度较低。某些部位存在生理屏障，如血脑屏障，使大多数药物的脑脊液浓度较低。

氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼等有一定量可进入；当脑膜有炎症时，脑脊液内药浓度可达同时期血药浓度的50～100％。但头孢噻肟钠等第三代头孢菌素在脑膜有炎症时约可达同时期血药浓度的10～50％。

苯唑西林、红霉素、多粘菌素、万古霉素、两性霉素B以及头孢唑林钠等第一代头孢菌素在脑脊液内的浓度极微，在脑膜有炎症时仍不能达到有效浓度。如病情需要除全身用药外，亦可加用鞘内给药，如两性霉素B、妥布霉素等。骨组织中以下列药物的浓度较高：克林霉素、林可霉素、磷霉素(注射给药)氟喹诺酮类前列腺组织中以碱性脂溶性药物,的浓度较高如:大环内酯类:如红霉素等磺胺药、甲氧苄啶(TMP)、喹诺酮类、四环素类等多数抗菌药物在眼内组织、房水、玻璃体中的浓度很低。

浆膜腔和关节腔内药浓度约为同时期血药浓度的50～100％。

氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺药可进入胎儿循环，故孕妇应注意避免使用上述药物及其对胎儿可能产生的影响。

3，代谢

部分抗菌药在人体内未经变化即从肾或其他器官消除，如氨基糖苷类及大部分头孢菌素类。但大部分药物需代谢。青霉素类有少量在肝内代谢。其他如头孢噻吩、头孢噻肟、磺胺药、氯霉素、红霉素、利福平等均可在肝内代谢或部分清除。

多粘菌素、两性霉素B等亦可在体内灭活。抗菌药物的代谢物可与原形同时自肾或肝胆系统排泄。4．排泄

大部分抗菌药物主要经肾排泄。如青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氨基糖苷类等尿药浓度可达血药浓度的数十至数百倍以上；即使主要经肝或在体内代谢的大环内酯类、林可霉素和利福平等也可在尿中达到有效药浓度，但两性霉素B例外。抗菌药物在胆汁中浓度随不同药物而异，以红霉素等大环内酯类、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林、头孢哌酮钠、头孢曲松钠等较高，可达血药浓度的数倍至数十倍：青霉素、羧苄西林、氨基糖苷类则较低；

氯霉素、万古霉素、多粘菌素B等在胆汁中浓度低，约为血药浓度的25～50％。抗菌药物在粪便中浓度均较尿中低。但进行肝肠循环的抗生素如四环素、红霉素、利福平等在粪便中排出较多。氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药等可经血液透析或腹膜透析而被清除。通常经血透被清除的量比腹透多，因此在应用上述药物时，透析后加剂量。

氯霉素、四环素类、林可霉素、克林霉素、多粘菌素、万古霉素、两性霉素B等则不受血透或腹透的影响。二、抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义1