肿瘤微环境中慢性炎症的研究进展

肿瘤微环境中慢性炎症的研究进展

了解肿瘤的微环境，了解肿瘤与中间物质相互作用的性质和关键，正确理解肿瘤的初始、发展和转移的全过程，了解肿瘤的发生、发展和发展的客观规律，做好肿瘤的诊断、预防和干预治疗。近年来的研究发现:炎症的发生会促进肿瘤的发展。虽然患者免疫功能增强,但肿瘤发生率反而升高。事实上,肿瘤微环境中的炎症更多的是由感染、低氧、低PH、高压等特性引发的。这些特性使得肿瘤微环境中存在大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎性反应,这些都十分利于肿瘤的增殖、侵袭、粘附,血管生成以及对放射化疗的抵抗,促使恶性肿瘤产生和发展。1.炎症和免疫机制1.1免疫逃避1.1.1失调节的细胞肿瘤细胞及其微环境之间的信息交流是通过多种生长因子及其受体完成的,如转化生长因子-β(TGF-β)、IL-8、IL-6等。这些生长因子或受体的失调节驱动着细胞恶性转化和对免疫系统捕杀的逃避。TGF-β在肿瘤发展早期对细胞增殖有抑制作用,但是在肿瘤生长后期,由于肿瘤细胞表面构型发生改变降低了对其的敏感性,TGF-β不再对肿瘤细胞起作用,甚至会刺激血管形成,抑制T细胞反应,增加MDSC的数量,促进上皮细胞向间质细胞的转变。1.1.2toll样受体还有研究表明,Toll样受体4能识别LPS,而在许多肿瘤细胞(乳腺癌、肺癌、结直肠癌、白血病)及一些正常组织中均表达Toll样受体4,说明它们对细菌感染均能产生反应。并且当LPS刺激肿瘤细胞时,肿瘤细胞会释放出大量的IL-8。IL-8可以起到抗凋亡作用。1.1.3fas的表达Fas-FasL途径是CD8+T细胞杀伤肿瘤的重要机制。在肿瘤的生长过程中Fas的表达会逐渐下降。由于缺少了Fas受体,肿瘤细胞对FasL阳性的T细胞的名感性下降,从而成功躲避T细胞的杀伤。1.2免疫抑制1.2.1cd8+t细胞在肿瘤组织部位的表达CD8+T细胞是肿瘤免疫中最主要的效应执行细胞。在正常的状况下,CD8+T细胞接受抗原提呈细胞提供的双刺激信号而被激活,迁徙到肿瘤组织部位,发挥特异性细胞毒效应,释放细胞毒性物质。在结直肠癌、卵巢癌等许多肿瘤组织中存在CD8+T细胞的浸润,表明潜在的效应T细胞已经产生并迁徙到肿瘤部位,但在肿瘤炎性微环境下,其活性受到抑制。肿瘤部位浸润的CD8+T细胞常表现出细胞因子分泌不足,以及分化不全等。Harlin在研究中发现:在黑色素瘤中,肿瘤部位浸润的CD8+T细胞缺乏穿孔素及颗粒酶的表达,因而导致了溶细胞功能障碍。1.2.2酸性环境对nk细胞增殖的抑制作用除了特异性免疫细胞的功能障碍,Muller等还发现,肿瘤微环境中呈现酸性的pH值,对非特异性免疫细胞,主要是NK细胞的细胞毒作用起很强的抑制效果。酸性环境还可以可抑制IL-22对活化的淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞的增生作用以及相应的黏附分子的增长。与调节细胞毒过程有关的细胞因子(IFN-1,IL=10,IL-12和TGF-p)的产生与分泌也在酸性环境中减少。1.2.3mtt-pcr检测肿瘤中的tnf-在肿瘤细胞的诱导下,起源于骨髓的白细胞可分化形成具有独特表型的巨噬细胞,这些巨噬细胞可促进肿瘤细胞的增殖,抑制T细胞和自然杀伤细胞,这些细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage,TAM)。TAM可以表达多种细胞因子,刺激肿瘤细胞增殖和存活;可以合成一系列尿激酶,促进肿瘤外基质的降解,促进肿瘤血管、淋巴管的形成以及肿瘤浸润。此外,巨噬细胞也由于肿瘤微环境的影响发生了免疫刺激型向免疫抑制型的转化,放松了对肿瘤细胞的捕杀。巨噬细胞还可以产生大量的TNF-α,先前大多数学者都认为它是一种抗肿瘤因子,但是近来的研究发现,它更可能是肿瘤生成的促进因子,甚至可以作为连接炎症和肿瘤病理的调控关联。其中有一种机制就是TNF-α可以使细胞氧化反应增强,产生大量的活性氧,攻击细胞DNA,从而产生恶性突变。2.炎症和信号通道2.1增殖基因和抗凋亡基因过度表达NF-ΚB是一类介导细胞内信号传递最重要的核转录因子。研究发现:某一位置的慢性炎症会导致核转录因子-ΚB信号通路持续激活,导致相关促细胞增殖基因和抗凋亡基因的过度表达。Wang等证实增加NF-ΚB的水平可诱导原癌基因Bc1-2的表达从而促进上皮细胞向间质细胞的转变;且NF-ΚB能激活人端粒酶逆转录酶,导致DNA结构的损伤;另外NF-KB的激活伴有许多与浸润、转移相关的重要因子的活化,如MMP、血管内皮生长因子、细胞间黏附分子和内皮细胞选择素。2.2stat3在肿瘤细胞中的表达STAT3是一类由细胞因子、生长因子等多肽类配体激活的转录因子,能介导多种细胞因子和生长因子的信号向细胞核传导,影响众多靶基因的转录。Turkson和Gray等人的研究结果显示,STAT3及其磷酸化形式在人类多种恶性肿瘤中均有明显表达,且表达强度与肿瘤的生长、转移及预后等有关。而过度激活的STAT3在多种肿瘤细胞中促进了抗凋亡基因的表达,如促进细胞增殖的c-myc基因的表达、抑制p53的表达。低氧状态下磷酸化STAT3和HIF还可以可协同上调血管内皮生长因子的转录,促进肿瘤新生血管的形成,利于肿瘤转移。3.血管和淋巴管移植现已证实许多实质性肿瘤内和周围存在淋巴管新生,淋巴管的生成在炎症的扩散和肿瘤的发生中起着重要的作用。炎症细胞、促炎因子、炎症介质也促进了肿瘤淋巴管的生成。正常情况下,淋巴管内皮细胞呈静止状态。在外伤、炎症或肿瘤时,淋巴管内皮细胞受趋化因子作用而迁移至局部组织,然后在生长因子作用下增殖形成淋巴管。正常角膜缺乏血管和淋巴管,但角膜疾病,手术和角膜移植可诱导血管和淋巴管的生成。动物实验显示小鼠角膜移植的炎症刺激引起淋巴管新生,移植后89出现,2:9达高峰,然后逐渐退化。Auwera等用定量PCR比较了炎性乳腺癌和非炎性乳腺癌中多种基因的表达谱,发现在炎性乳癌中血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)-C,VEGF-D,VEGFR-3和成纤维细胞生长因子(FGF-2)mRNA等表达较高,含有淋巴管的肿瘤组织范围和新生微淋巴管密度(1ymphaticmicrovesseldensi