巨噬细胞在抗肿瘤反应中的作用

巨噬细胞在抗肿瘤反应中的作用

mct是人体免疫细胞的重要组成部分，在身体肿瘤的反应中起着重要作用。近年来人们发现一部分巨噬细胞通过分泌细胞因子等,可促进肿瘤的发展,我们称之为肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophages,TAMs)。作为先天性免疫系统的重要组成部分,TAMs可直接吞噬破坏肿瘤细胞,是肿瘤免疫的第一道防线。TAMs也是重要的抗原提呈细胞,将处理加工后的肿瘤特异抗原提呈给淋巴细胞,以介导获得性免疫反应。但近年来,大量研究显示,TAMs起促进肿瘤生长的作用,特别是在乳腺癌中,TAMs可以促进乳腺癌的生长、转移和血管淋巴管生成。TAMs来源于血液循环中的单核细胞,倾向M2型,具有分化不完全、可塑性高等特点。TAMs受肿瘤微环境的影响,分泌一系列刺激肿瘤细胞分裂、肿瘤血管生成、抗原提呈、基底膜降解和细胞毒性等过程的物质,从而影响肿瘤的生长和进展。本文将主要讨论TAMs在乳腺癌中的作用及其作为肿瘤治疗靶点的研究。1不同机制细胞中tams的表达肿瘤分泌大量趋化因子和生长因子,诱导血液循环中的单核细胞进入肿瘤。这些趋化因子包括单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1,MCP-1,又称CCL2)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactorM-CSF)、集落刺激因子-1(colony-stimulatingfactor-1,CSF-1)、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及多种CCL家族蛋白。TAMs在肿瘤中的浸润数量与这些蛋白在肿瘤中的浓度呈正相关。在乳腺癌中研究较多的有MCP-1、M-CSF、G-CSF和VEGF。其中,MCP-1是乳腺癌间质中趋化能力最强的趋化因子,来源于TAMs,因此,TAMs的募集存在自分泌的正反馈机制。此外,低氧也是诱导巨噬细胞浸润肿瘤的因素之一。低氧通过下调游走抑制因子(migrationinhibitingfactor,MIF)以促进TAMs的募集。有研究发现缺氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefactor-1,HIF-1)可以抑制巨噬细胞迁移出低氧区域,从而促进巨噬细胞在肿瘤中的聚集。2tams在肿瘤中的病理生理作用巨噬细胞根据其活化状态和功能,可以分为两种类型:M1型即经典活化的巨噬细胞,具有促进炎症、杀灭微生物和肿瘤细胞的作用;M2型即替代活化的巨噬细胞,具有抑制炎症和促肿瘤生长的作用。最早人们认为在肿瘤中TAMs扮演抗肿瘤的角色,他们在肿瘤中产生类似机体被病原微生物感染后的病理生理反应,即M1型巨噬细胞发挥的作用。近年来,大量研究显示,TAMs在肿瘤中起促进肿瘤生长的作用。巨噬细胞在肿瘤微环境的作用下,可能被白介素4(interleukin-4,IL-4)和转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)诱导,发展成M2型,表现较低的抗原提呈和较高的碎片清除能力,分泌较多的IL-10和较少的IL-12,具有抑制免疫应答和促进创伤愈合的能力。一项探讨TAMs和肿瘤预后关系的研究发现,肿瘤局部TAMs的浸润约80%提示预后较差,仅在不到20%的肿瘤中TAMs的出现提示预后较好。这项研究结果说明了在绝大多数肿瘤中,包括乳腺癌,肿瘤微环境诱导巨噬细胞朝促肿瘤的M2型转变,起抑制肿瘤炎症反应和促进肿瘤生长的作用。3血管生成因子TAMs通过分泌细胞因子,直接促进肿瘤生长,并且抑制肿瘤的免疫反应;分泌促血管生成因子直接促进血管生成;分泌细胞基底膜降解因子,间接促进血管、淋巴管生成和肿瘤转移。3.1乳腺癌细胞诱导因子egf的表达在乳腺癌中,研究TAMs数量与肿瘤细胞核分级、Ki-67关系的研究显示,TAMs数量与乳腺癌细胞的增殖活性呈正相关。这个现象可能是因为TAMs分泌一系列生长因子,例如表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、碱性成纤维生长因子-2(basicfibroblastgrowthfactor-2,b-FGF-2)、血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、TGF-β和VEGF,直接促进肿瘤细胞分裂,或者通过促进肿瘤血管生成间接促进肿瘤细胞分裂。在乳腺癌中TAMs分泌EGF,而正常细胞和肿瘤细胞不分泌。许多乳腺癌细胞表达EGF的受体EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor),通过与EGF结合促进乳腺癌细胞的增殖。乳腺癌细胞分泌CSF-1,诱导巨噬细胞进入肿瘤组织;同时,巨噬细胞分泌EGF促进乳腺癌细胞生长。这样乳腺癌细胞和TAMs之间构成了一个相互影响的旁分泌环。3.2不同低氧环境对血管生成的调控血管生成对乳腺癌的生长和转移至关重要。研究证明,若无血管生成,肿瘤病灶只能长至直径2~3mm,然后就处于“休眠(dormancy)”状态。最早认为,肿瘤血管生成是由肿瘤细胞自身介导。但是,近年来研究显示,TAMs在调节肿瘤血管生成中起重要作用,特别是在乳腺癌中。巨噬细胞进入肿瘤后,受肿瘤微环境中的低氧、低pH值和高乳酸浓度的影响,转变成促血管生成的表型。其中,低氧是主要的调节因素。TAMs聚集在这些低氧区域,低氧环境可以诱导TAMs中的转录因子HIF-1α和HIF-2α活性增高,从而促进多种促血管生成因子分泌,如VEGF、TNFα、MMPs。VEGF是重要的促血管生成因子,也是单核细胞吸引因子,由于低氧而表达上调。有研究发现在乳腺癌中,VEGF的表达和TAMs数量呈正相关。因此,TAMs可能因为肿瘤微环境中的低氧和VEGF而被吸引至肿瘤;TAMs进入肿瘤后,又由于低氧环境的刺激,自身分泌VEGF,刺激局部血管生成和募集更多的巨噬细胞进入肿瘤。TAMs和VEGF之间形成了一个正反馈环。除了VEGF,TAMs也产生其他的促血管生成因子,例如TNFα。TNFα在乳腺癌中由TAMs产生,具有血管生成活性。体外和体内实验显示TNFα在乳腺癌中可以上调血管生成酶TP的表达,TP在TAMs中的表达量与血管生成增多和预后不良相关。在乳腺癌动物模型中,抑制TAMs的成熟和对肿瘤的浸润,可以显著延缓肿瘤血管生成。这个实验结论不仅为TAMs在乳腺癌血管生成方面的作用提供了重要的理论依据,也为乳腺癌治疗提供了靶点。由于TAMs可以介导血管生成,而新生的血管壁基底膜不完整,有利于肿瘤细胞穿过,从而增加肿瘤细胞进入血液循环的机会。对肿瘤细胞进入血液循环的物理过程,目前还缺乏了解。有研究发现TAMs可以和肿瘤细胞表面的黏附分子可以互相结合,例如TAMs表面的唾液酸黏附素可以和肿瘤细胞表面的唾液酸残基结合。由此存在一种假设:肿瘤细胞“骑在”TAMs背上,接近血管。3.4细胞诱导生成乳腺癌等上皮源性肿瘤主要以淋巴道为转移途径,淋巴管生成是肿瘤发生淋巴道转移的必需条件。TAMs与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关,目前已在多种肿瘤中得到证实。有研究认为,炎症环境中巨噬细胞诱导淋巴管生成存在两条途径,一是巨噬细胞直接转分化成淋巴管内皮细胞;二是巨噬细胞刺激已经存在的淋巴管内皮细胞分裂增殖。由于肿瘤自身也可引起炎症反应,因此TAMs可能通过以上两种途径促进淋巴管生成。TAMs通过调控VEGF、MMPs、Prox-1、环氧化酶-2与一氧化氮的表达,调节肿瘤淋巴管生成及转移,VEGF-C是目前被认为已发现的最强的促进淋巴管生成的细胞因子,在肿瘤的微淋巴管生成中起着核心的作用,其特异性受体为VEGFR-3(Flt-4)。4乳腺癌小鼠血清中tams的表达TAMs在募集、分化、促血管、淋巴管生成和促基质降解等过程中需要大量的生长因子、细胞因子和趋化因子参与,这些因子可以作为肿瘤治疗靶点。例如,在乳腺癌模型中,减少TAMs中CCL5受体的表达可以减少TAMs的数量,延缓肿瘤的生长浸润。在动物模型中使用VEGF抗体治疗乳腺癌时,可以抑制血管生成,减少TAMs的浸润,抑制肿瘤生长和远处转移。通过阻断HIF介导的信号转导通路,可以影响TAMs的促肿瘤作用。Eubank等给乳腺癌小鼠模型注入GM-CSF后,发现TAMs增多,但是其分泌大量可溶性VEGF受体-1(sVEGFR-1)与肿瘤微环境中的VEGF结合,抑制可溶性VEGF介导的血管发生,降低肿瘤中的血管密度。研究表明,TAMs的表型和功能主要涉及NF-κB、STAT、Wnt等信号转导通路。因此,调控这些信号转导通路可以影响TAMs的功能。5乳腺癌的治疗目前,乳腺癌的治疗主要依靠手术切除、放疗和化疗,尚不能满足临床治疗的需求。因此,发展新的治疗乳腺癌的手段是很有必要的。TAMs在乳腺癌的生长、浸润、转移、血管和淋巴管生成方面具有重要作用。由于其表型和功能具有很强的可塑性,调整肿瘤微环境可以逆转TAMs的促肿瘤作用,可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。3.3