第三章 糖类药物新

第三章

糖和苷类化合物药物

第一节概述第二节

糖类药物来源与分离纯化第三节单糖类药物第四节多糖类药物

第一节糖类化合物概述

一、概述1、糖的含义：糖（saccharides）是多羟基醛或多羟基酮及其衍生物、聚合物的总称。糖的分子中含有碳、氢、氧三种元素，大多数糖分子中氢和氧的比例是2：1，因此，具有Cx（H2O）y的通式，所以，糖又称为碳水化合物（carbohydrates），但有的糖分子组成并不符合这个通式，如鼠李糖（rhamnose）为C6H12O5。2、存在：在自然界中，糖的分布极广，无论是在植物界还是动物界。糖可分布于植物的各个部位，植物的根、茎、叶、花、果实、种子等大多含有葡萄糖、果糖(fructose)、淀粉和纤维素(cellulose)等糖类物质。3、主要生物活性：糖类化合物多具有抗肿瘤活性（香菇多糖）或具有增强免疫功能（黄芪多糖）。二、糖类的结构与分类

根据其能否水解和分子量的大小可分为：单糖(monosaccharides)：不能再被简单地水解成更小分子的糖。如葡萄糖、鼠李糖等。低聚糖(oligosaccharides)：由2～9个单糖聚合而成，也称为寡糖。如蔗糖、麦芽糖等。多糖(polysaccharides)：由10个以上的单糖聚合而成，分子量很大。其性质也大大不同于单糖和低聚糖。如淀粉、纤维素等。

（一）单糖1、常见的单糖及其衍生物（1）五碳醛糖：D-木糖（D-xylose，xyl）、L-阿拉伯糖（L-arabinose，ara）。（2）甲基五碳糖：L-夫糖（L-fucose，fuc）、D-鸡纳糖（D-quinovose）、L-鼠李糖（L-rhamnose，rha）。D-木糖L-阿拉伯糖

L-鼠李糖

（3）六碳醛糖：D-葡萄糖（D-glucose，glc）、D-甘露糖（D-mannose，man）、D-半乳糖（D-galactose，gal）。D-葡萄糖D-甘露糖D-半乳糖

（4）六碳酮糖：D-果糖（fructose，fru）

（5）糖醛酸：D-葡萄糖醛酸（D-glucuronicacid）、D-半乳糖醛酸（D-galacturonicacid）等。D-葡萄糖醛酸D-半乳糖醛酸

（6）糖醇：单糖的醛或酮基还原成羟基后所得到的多元醇称糖醇。糖醇在天然界分布也很广，亦多有甜味。如卫矛醇、D-甘露醇、D-山梨醇。（7）其他：①去氧塘：在单糖的2，6位失去氧，就成为2，6-二去氧糖，主要存在于强心苷等成分中。②氨基糖：单糖的伯或仲羟基被置换为氨基，就成为氨基糖。天然氨基糖存在于动物和菌类中较多。自然界亦发现一些有分支碳链的糖，如D-芹糖。

2、单糖的构型（1）绝对构型：在哈沃斯（Haworth）式中，只要看六碳吡喃糖的C5（五碳呋喃糖的C4）上取代基的取向，向上的为D型，向下的为L型。（2）相对构型：端基碳原子的相对构型α或β是指C1羟基与六碳糖C5（五碳糖C4）取代基的相对关系，当C1羟基与六碳糖C5（五碳糖C4）上取代基在环的同一侧为β构型，在环的异侧为α构型（以下糖结构式中的部分羟基未画出）。α-D-糖β-D-糖α-L-糖β-L-糖

（二）低聚糖按组成低聚糖的单糖基数目，低聚糖分为二糖、三糖、四糖等。常见的二糖有蔗糖、龙胆二糖（gentiobiose）、麦芽糖（maltose）、芸香糖（rutinose）、蚕豆糖（vicianose）、槐糖（sophorose）等。芸香糖龙胆二糖麦芽糖三、苷类化合物

（一）、概述1、含义：苷类（glycosides）是糖或糖的衍生物与另一非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的一类化合物，又称为配糖体。苷中的非糖部分称为苷元(genin)或配基（aglycone）。2、植物分布：苷类的分布广泛，是普遍存在的天然产物，由于苷元的结构类型不同，各种结构类型的苷类在植物中的分布情况亦不一样。如黄酮苷在近200个科的植物中都有分布；强心苷主要分布于玄参科、夹竹桃科等10多个科。对多数中草药，根及根茎往往是苷类分布的一个重要部位。3、生物活性：苷类化合物多具有广泛的生物活性，如天麻苷是天麻安神镇静的主要活性成分；三七皂苷是三七活血化瘀的活性成分；强心苷有强心作用；黄酮苷有抗菌、止咳、平喘、扩张冠状动脉血管等等作用。

（二）苷类的结构与分类A.结构1、苷键：苷中的苷元与糖之间的化学键称为苷键。2、苷原子：苷元上形成苷键以连接糖的原子，称为苷键原子，也称为苷原子。苷键原子通常是氧原子，也有硫原子、氮原子；少数情况下，苷元碳原子上的氢与糖的半缩醛羟基缩合，形成碳-碳直接相连的苷键。3、苷的构型：由于单糖有α及β二种端基异构体，因此在形成苷类时就有二种构型的苷，即α-苷和β-苷。在天然的苷类中，由D-型糖衍生而成的苷多为β-苷，而由L-型糖衍生而成的苷多为α-苷。4、成苷的常见糖：主要是单糖，厂为D-葡萄糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-鼠李糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-果糖、D-葡萄糖醛酸以及D-半乳糖醛酸等，也有去氧糖等其他糖。

B.分类1．按苷键原子分类

根据苷键原子的不同，苷类可以分为氧苷、硫苷、氮苷和碳苷。（1）氧苷苷元通过氧原子和糖相连接而成的苷称为氧苷。氧苷是数量最多、最常见的苷类。根据形成苷键的苷元羟基类型不同，又分为醇苷、酚苷、酯苷和氰苷等，其中以醇苷和酚苷居多，酯苷较少见。①

醇苷

是苷元的醇羟基与糖缩合而成的苷。毛茛苷红景天苷

②

酚苷

苷元分子中的酚性羟基与糖脱水而成的苷。

熊果苷天麻苷丹皮苷

③

酯苷

苷元中羧基与糖缩合而成的苷，其苷键既有缩醛性质又有酯的性质，易为稀酸和稀碱所水解。如山慈菇苷A和B（是山慈菇中抗霉菌的活性成分）被水解后，苷元立即环合生成山慈菇内酯A和B。

R=H山慈菇苷AR=H山慈菇内酯AR=OH山慈菇苷BR=OH山慈菇内酯B④吲哚苷：靛苷，苷元为吲哚醇。

⑤氰苷

氰苷主要是指一类具有α-羟基腈的苷，数目不多，但分布广泛。这种苷易水解，尤其是在有稀酸和酶催化时水解更快，生成的苷元α-羟腈很不稳定，立即分解为醛（酮）和氢氰酸；而在浓酸作用下，苷元中的-CN基易氧化成-COOH基，并产生NH4+；在碱性条件下，苷元容易发生异构化而生成α-羟基羧酸盐。苦杏仁苷（amygdalin）存在于杏的种子中，具有α-羟基腈结构，属于氰苷类（cyanogenicglycosides）。苦杏仁苷在人体内会缓慢分解生成不稳定的α­-羟基苯乙腈，进而分解成为具有苦杏仁味的苯甲醛以及氢氰酸。小剂量口服时，由于释放少量氢氰酸，对呼吸中枢产生抑制作用而镇咳。大剂量口服时因氢氰酸能使延髓生命中枢先兴奋而后麻痹，并能抑制酶的活性而阻断生物氧化链，从而引起中毒，严重者甚至导致死亡。

在酸碱或酶的作用下，苦杏仁苷依不同的条件生成不同的分解产物。

稀酸

杏仁腈苦杏仁苷浓HCl苦杏仁苷酶

OH－

苯甲醛氢氰酸

野樱苷野樱酶

稀酸

（2）

硫苷

糖的半缩醛羟基与苷元上巯基缩合而成的苷称为硫苷。

（3）

氮苷

糖上的端基碳与苷元上氮原子相连接而成的苷称为氮苷。氮苷在生物化学领域中是十分重要的物质，腺苷、鸟苷、胞苷、尿苷、等是核酸的重要组成部分。另外，中药巴豆中的巴豆苷（crotonside），其化学结构与腺苷相似。萝卜苷巴豆苷

（4）碳苷碳苷是一类糖基的端基碳原子直接与苷元碳原子相连接而成的苷类化合物。组成碳苷的苷元多为黄酮类、蒽醌类化合物等，其中以黄酮碳苷最为多见。碳苷类具有水溶性小，难于水解的共同特性。芦荟（Aloe）中的致泻有效成分之一芦荟苷（aloin）是最早从中药中获得的蒽醌碳苷，具有不同旋光性和圆二色性、并可相互转化的一对非对映体。

芦荟苷

2．其它分类方法

（1）按苷元的化学结构类型：分为香豆素苷、蒽醌苷、黄酮苷、吲哚苷等。（2）按苷类在植物体内的存在状况：分为原生苷（primaryglycosides原存在于植物体内），苷，称为次生苷（secondaryglycosides原生苷水解失去一部分糖后生成的）。如苦杏仁苷是原生苷，野樱苷是次生苷。（3）按苷的生理作用分类：强心苷。（4）按苷的特殊物理性质分类：皂苷。（5）按糖的种类或名称分类：葡萄糖苷、木糖苷、去氧糖苷等。（6）按苷分子所含单糖的数目分类，可分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等。（7）按苷分子中的糖链数目分类，可分为单糖链苷、双糖链苷等。（8）按其植物来源分类，例如人参皂苷、柴胡皂苷等。

C、苷类的性质（一）物理性质1、苷类均为固体，无定形粉末状物或结晶，2、多具有吸湿性。3、刺激性：有些苷类对粘膜具有刺激作用，如皂苷、强心苷等。4、苷类具有旋光性，多数苷呈左旋。苷类水解后由于生成的糖是右旋的，因而使混合物呈右旋。5、溶解性：（1）苷：在中药各类化学成分中，苷类属于极性较大的物质，在甲醇、乙醇、含水正丁醇等极性大的有机溶剂中有较大的溶解度，一般也能溶于水。苷的糖基增多，极性增大，亲水性增强，在水中的溶解度也就增加。在用不同极性的溶剂顺次提取中药时，除了挥发油部分、石油醚部分等非极性部分外，在极性小、中等极性、极性大的提取部分中都存在苷类的可能，但主要存在于极性大的部位。碳苷的溶解性较为特殊，和一般苷类不同，无论是在水还是在其它溶剂中，碳苷的溶解度一般都较小。（2）苷元：易溶于亲脂性有机溶剂或不同浓度的醇。

（二）化学性质

1、苷键的裂解苷键具有缩醛结构，在稀酸或酶的作用下，苷键可发生断裂，水解成为苷元和糖。通过苷键的裂解反应将有助于了解苷元的结构、糖的种类和组成，确定苷元与糖、糖与糖之间的连接方式。苷键裂解的方法主要有酸水解、酶水解、碱水解和氧化开裂等。（1）酸催化水解苷键易被稀酸催化水解，反应一般在水或稀醇中进行，所用的酸有盐酸、硫酸、乙酸和甲酸等。苷发生酸催化水解反应的机理是：苷键原子首先发生质子化，然后苷键断裂生成苷元和糖的阳碳离子中间体，在水中阳碳离子经溶剂化，再脱去氢离子而形成糖分子。下面以氧苷中的葡萄糖苷为例，说明其反应历程。

从上述反应机理可以看出，酸催化水解的难易与苷原子的碱度、即苷原子上的电子云密度以及其空间环境有密切的关系。只要是有利于苷原子质子化的因素，就能有利于水解的进行。

苷类酸水解的难易有以下规律：

①按苷原子的不同：N-苷﹥O-苷﹥S-苷﹥C-苷②呋喃糖苷﹥吡喃糖苷③酮糖苷﹥醛糖苷④吡喃糖苷：五碳糖苷>甲基五碳糖苷>六碳糖苷>七碳糖苷>糖醛酸苷⑤2-氨基糖苷<2-羟基糖苷<3-去氧糖苷<2-去氧糖苷<2、3-去氧糖苷⑥芳香族苷﹥脂肪族苷

（2）碱催化水解由于一般的苷键属缩醛结构，对稀碱较稳定，不易被碱催化水解，故苷很少用碱催化水解，但酯苷、酚苷、烯醇苷和β位吸电子基团的苷类易为碱催化水解。（3）酶催化水解对难以水解或不稳定的苷，应用酸水解法往往会使苷元脱水、异构化等反应，而得不到真正的苷元，而酶水解条件温和（30～40℃），不会破坏苷元的结构，可得到真正的苷元。酶具有高度专属性，α-苷酶一般只能水解α-苷，β-苷酶一般只能水解β-苷，例如麦芽糖酶（maltase）是一种α-苷酶，它只能使α-葡萄糖苷水解；苦杏仁酶（emulsin）是β-苷酶，它主要水解β-葡萄糖，但专属性较差，也能水解一些其它六碳糖的β-苷键。由于酶的专属性，苷类水解还产生部分水解的次生苷。因此，通过酶水解可以获知有关糖的类型、苷键及糖苷键的构型、连接方式等信息。

（4）乙酰解反应在多糖苷的结构研究中，为了确定糖与糖之间的连接位置，常应用乙酰解开裂一部分苷键，保留另一部分苷键，然后用薄层或气相色谱鉴定在水解产物中得到的乙酰化单糖和乙酰化低聚糖。反应用的试剂为乙酸酐与不同酸的混合液，常用的酸有硫酸、高氯酸或Lewis酸（如氯化锌、三氟化硼等）。①乙酰解反应的操作较为简单，一般可将苷溶于乙酐与冰乙酸的混合液中，加入3％～5％量的浓硫酸，在室温下放置1~10天，将反应液倒入冰水中，并以碳酸氢钠中和至pH3～4，再用氯仿萃取其中的乙酰化糖，然后通过柱色谱分离，就可获得不同的乙酰化单糖或乙酰化低聚糖，再用TLC对它们进行鉴定。②苷发生乙酰解反应的速度与糖苷键的位置有关。如果在苷键的邻位有可乙酰化的羟基，则由于电负性，可使乙酰解的速度减慢。从二糖的乙酰解速率可以看出，苷键的乙酰解一般以1→6苷键最易断裂，其次为1→4苷键和1→3苷键，而以1→2苷键最难开裂。（5）氧化开裂反应（重要）苷类分子中的糖基具有邻二醇结构，可以被过碘酸氧化开裂。Smith降解法是常用的氧化开裂法。此法先用过碘酸氧化糖苷，使之生成二元醛以及甲酸，再用四氢硼钠还原成相应的二元醇。这种二元醇具有简单的缩醛结构，比苷的稳定性差得多，在室温下与稀酸作用即可水解成苷元、多元醇和羟基乙醛等产物。

Smith降解法在苷的结构研究中，具有重要的作用。对难水解的碳苷，也可用此法进行水解，以避免使用剧烈的酸进行水解，可获得连有一个醛基、但其它结构保持不变的苷元。此外，对一些苷元结构不太稳定的苷类，如某些皂苷，为了避免酸水解使苷元发生脱水或结构上的变化以获取真正的苷元，也常用Smith降解法进行水解。

2、苷类的显色反应和沉淀反应苷类的共性在于都含有糖基部分，因此，苷类可发生与糖相同的显色反应和沉淀反应。但苷中的糖为结合糖，需先水解成为游离糖后才能进行反应。苷类化合物中的苷元部分，其结构可能彼此差异很大，性质亦各不相同，由苷元部分产生的显色反应请参见以后各章内容。

一、糖类药物的生理活性(1)调节免疫功能(2)抗感染作用如甲壳素(3)促进细胞DNA、蛋白合成可促进细胞增殖和生长。(4)抗辐射损伤作用如茯苓多糖、紫菜多糖、透明质酸等(5)抗凝血作用如肝素、甲壳素、芦荟多糖、黑木耳多糖等均具有类似的抗凝血作用。

(6)降血脂、抗动脉粥样硬化作用如硫酸软骨素(7)其他作用如：右旋糖酐可以代替血浆蛋白以维持血液渗透压

第二节糖类药物来源与分离纯化二、糖类药物的来源

糖种类繁多，广泛存在于动物、植物、微生物（细菌和真菌）、海藻中。1.动物糖类动物糖类来源于动物结缔组织、细胞间质，是研究最多、临床应用最早、生产技术最成熟的糖类，重要的有肝素、透明质酸和硫酸软骨素等。

2.植物糖类植物糖类来源于植物的各种组织，从各种中草药中都可以提取分离出药用糖类。3.微生物糖类依生物来源分为细菌多糖、真菌多糖和藻类多糖按分泌类型又分为胞内多糖和胞外多糖。如香菇多糖、云芝多糖。

三、糖类药物的理化性质

游离单糖及小分子寡糖易溶于冷水及温乙醇，可以用水或在中性条件下以50％乙醇为提取溶剂，也可以用80％乙醇，在70～78℃下回流提取。溶剂用量一般为材料的20倍，需多次提取。

植物体内含有水解多糖及其衍生物的酶，必须抑制或破坏酶的作用后，才能制取天然形式存在的多糖。供提取多糖的材料必须新鲜或及时干燥保存，不宜久受高温，以免破坏其原有形式，或使多糖受到内源酶的作用而分解。速冻冷藏是保存提取多糖材料的有效方法。

提取方法依照不同种类的多糖的溶解性质而定。昆布多糖、果聚糖、糖原易溶于水壳多糖与纤维素溶于浓酸直链淀粉易溶于稀碱酸性黏多糖常含有氨基己糖、己糖醛酸以及硫酸基等多种结构成分，且常与蛋白质结合在一起，提取分离时，通常先用蛋白酶或浓碱、浓中性盐解离蛋白质与糖的结合键后，用水提取，再将水提取液减压浓缩，以乙醇或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)沉淀酸性多糖，最后用离子交换色谱法进一步纯化。三、糖类药物的分离纯化

1.单糖、低聚糖及其衍生物的分离纯化

一般提取流程：粉碎植物材料，乙醚或石油醚脱脂，拌加碳酸钙，以50%乙醇温浸，浸液合并，于40～45℃减压浓缩至适当体积用中性醋酸铅去杂蛋白及其他杂质，铅离子可通H2S除去，再浓缩至黏稠状以甲醇或乙醇温浸，去不溶物(如无机盐或残留蛋白质等)醇液经活性炭脱色，浓缩，冷却，滴加乙醚，或置于硫酸干燥器中旋转，析出结晶单糖或小分子寡糖也可以在提取后，用吸附层析法或离子交换法进行纯化。

2.多糖的分离与纯化

多糖药物的原料来源和性质各不相同，因此常选用不同的分离方法。常规的分离法包括提取、除脂、脱色、除蛋白、醇沉淀、柱分离纯化、透析等基本步骤。许多植物的种子或动物样品中需去脂溶性杂质；用85%乙醇可除去单糖、低聚糖等干扰成分；含色素较高的植物根、茎、叶、果实等需先进行脱色处理。（1）多糖的提取提取多糖时，一般需先进行脱脂，以便多糖释放。方法：将植物材料粉碎，用甲醇或乙醇一乙醚(1︰1)混合液，加热搅拌温浸1～3h，也可用石油醚脱脂。动物材料可用丙酮脱脂、脱水处理。

①热水提取

适用于难溶于冷水和乙醇，易溶于热水的多糖。提取时材料先用冷水浸泡，再用热水(80～90℃)搅拌提取，提取液除蛋白质，离心，得清液。透析或用离子交换树脂脱盐后，用乙醇沉淀的多糖。

②稀碱液提取

主要用于难溶于冷水、热水、可溶于稀碱的多糖。此类多糖主要是一些胶类。如木聚糖、半乳聚糖等，提取时可先用冷水浸润材料，使其溶胀后，再用0.5mol/LNaOH提取，提取液用盐酸中和、浓缩后，加乙醇沉