长期模拟危重对机体心血管系统的影响

长期模拟危重对机体心血管系统的影响

人类在地球重力环境中得到了发展和生活，人类的生理系统适应了1g的重力条件。当航天员离开地球进入太空后,重力的消失会使血液流体静压消失,血液及体液向上半身转移,引起机体各器官系统出现一系列改变,其中以心血管系统和肌肉骨骼系统影响最显著。国内外的航天飞行实践已证实,中长期载人航天飞行中的失重环境会对机体心血管系统产生不良影响,成为限制载人航天发展的重要因素之一。故研究长期失重环境对人体的不利影响,探索心血管系统在失重后变化的规律和机制,对于寻找失重不良影响的防护对抗措施具有十分重要的意义。本文就失重/模拟失重环境对机体心血管系统的影响作一综述。1心律失常发生心脏作为心血管系统的核心和动力,其功能的变化直接影响整个心血管系统的稳定性。研究证实,人在失重或模拟失重条件下心律失常的发生率明显上升,严重影响着航天任务的完成,“联盟TM2-和平号”航天员拉维金就因心律失常问题而被迫中止任务,提前返回地面。因此,失重所导致的机体心脏功能和结构的改变是中长期载人航天飞行时亟待解决的难题之一。1.1模拟失重对人体收缩功能的影响航天医学研究表明,航天失重及模拟失重可致机体心脏体积、重量和功能发生变化。美国和前苏联的航天员在航天飞行后X线检查均观察到心影变小,D-2航天飞行后的航天员出现心肌质量减少,Dorfman等在地面模拟失重环境下也观察到了相同的现象。“天空实验室”和“联盟6号”航天员在飞行后均出现明显的心肌收缩功能降低,表现为心脏射血期缩短、等容收缩期延长、左心室舒张期缩短、射血前期/射血期值增大等变化。孙喜庆等发现4d和21d头低位卧床模拟失重后,被试者每搏量、心输出量均较卧床前显著降低。而另一项研究发现人体模拟失重6周后,被试者出现左室舒张末容积减少、左心室壁厚度减小,心肌纤维收缩速度降低等变化。袁明等的研究表明58d模拟失重可致人体出现心肌萎缩、心输出量及左室舒张末容积下降。以上结果提示,失重或模拟失重均可致人体出现心肌萎缩及心功能下降。1.2大鼠模拟失重对心肌功能及心肌组织形态的影响动物实验研究证实,大鼠在航天飞行12.5d后心肌细胞出现收缩蛋白减少、脂滴增多和糖元聚积等变化,航天飞行14d的大鼠心肌乳头肌细胞的横截面积明显减小,而21d失重大鼠心肌发生萎缩和线粒体受损、嵴断裂等超微结构的变化,提示在航天失重后大鼠心肌出现损伤和萎缩。而地面模拟失重也证实了这一结论,表现为大鼠模拟失重后心脏泵血功能、心肌收缩力及左心室游离乳头肌收缩速度等均显著降低。崔艳等认为模拟失重引起的大鼠心脏功能降低机制,可能与大鼠心肌细胞腺苷酸环化酶活性受损和L-型钙通道功能下降所致的β-肾上腺素能受体脱敏有关。心肌除了上述功能变化外,模拟失重还可引起动物心肌结构的变化。Bigard等报道,尾悬吊21d大鼠出现心室重量减少,而余志斌等研究发现模拟失重8周大鼠的心肌细胞体积缩小23%,然而心肌纤维的横截面积未见显著降低,推测可能是心肌纤维长度缩短所致。其他研究发现,模拟失重后,大鼠心肌细胞线粒体数量减少,心肌α1受体下调、心肌收缩蛋白下降以及肌浆球蛋白ATP活性降低,而体外培养的心肌细胞模拟失重后,会出现体积缩小、长短径比值显著减小。国内常惠及张文辉等分别对4周和3周的尾吊大鼠观察发现,大鼠在模拟失重后,其心肌细胞凋亡增加。以上结果均表明,航天失重或模拟失重均可使人及动物心脏功能、形态发生改变,这种心脏收缩和泵血功能的降低可能在航天后立位耐力不良中起着重要作用。2动脉血管特性的变化上世纪70年代初期,美国学者Bullard就提出失重环境可引起血管收缩力下降及紧张度降低等变化的假说,但当时缺乏航天飞行实践中与之相关的实验研究。近些年的研究表明,航天飞行所致航天员立位耐力不良发生的机制可能与血管系统的变化有关。血管功能状态可直接影响心脏的泵血功能及改变血管外周阻力,在机体血压的稳定及调节中具有重要作用。失重或模拟失重时,由于重力的消失导致血液分布发生改变,同时由于血管活性物质等分泌异常,将会引起机体心血管系统进行一系列调整,以适应新的力学环境。研究证实,不论在人体试验还是在动物实验中,失重或模拟失重均可导致血管系统出现结构及功能的变化。大量研究表明,失重或模拟失重环境对机体动脉系统的影响主要表现为动脉血管的区域分化性改变:即在机体的上半身/前半身,动脉血管发生肥厚性改变和反应性升高;而机体下半身/后半身则出现相反的变化,表现为动脉出现萎缩性改变和收缩反应性降低。失重或模拟失重环境下,动脉血管的跨壁压力及血流量所发生的改变可能是血管重塑及功能改变的根本原因。Geary等发现:尾吊模拟失重大鼠躯体不同部位的动脉均发生适应性变化,躯体前半部的血管如脑基底动脉收缩反应性是增加的,这与脑血管晕厥始动机制的假说相吻合。本实验室也报道了基底动脉的收缩反应性在模拟失重后呈现高反应性。然而,动物研究发现,虽然颈总动脉位于机体前部,但在尾吊模拟失重大鼠中却未见颈总动脉对氯化钾及去甲肾上腺素的反应性出现显著变化。对于后半身动脉的模拟失重动物模型研究中,现有的研究结果较为一致。马进和Purdy等的研究发现,模拟失重后大鼠腹主动脉及股动脉等对受体介导型和非受体介导型收缩剂的收缩反应均显著降低。张立藩等观察到,尾吊14d的大鼠腹主动脉、肠系膜前动脉及股动脉的收缩反应性均已显著降低,并随着尾吊时间的延长,反应性进行性下降,至尾吊8周后不再加重。进一步研究发现,模拟失重大鼠动脉功能的改变是可逆的,他们观察到14d尾吊模拟失重恢复7d后,大鼠股动脉对去甲肾上腺素的收缩反应与同步对照组相比无显著差别。袁明等认为尾吊大鼠模拟失重导致股动脉的紧张性收缩反应降低可能与细胞骨架解聚有关。有学者认为模拟失重导致血管收缩反应性下降的原因可能与肌钙蛋白、肌动蛋白及肌球蛋白等血管收缩的调节蛋白表达异常所致。另有研究发现,模拟失重可致血管内皮细胞发生凋亡增多。Nyhan等的研究发现尾悬吊模拟失重大鼠肺动脉收缩反应性下降而舒张反应性升高,并认为其主要原因是血管内皮细胞NOS表达增加所致。我课题组前期研究也发现,48h回转器模拟失重可致体外培养的血管内皮细胞eNOS和iNOS均显著增高。基于上述工作,目前认为模拟失重后上半身/前半身,动脉的高反应性使血管床在受到立位应激时收缩增强,导致血流阻力增加;而下半身/后半身动脉的低反应性导致下半身/后半身动脉收缩反应减弱,进而导致立位应激时外周阻力增加不足,而在两方面的综合作用可能使得脑血流减少,从而导致立位耐力不良的发生。张立藩等研究表明,模拟失重可引起大鼠不同部位大、中动脉血管发生结构性重塑。大鼠后半身动脉血管为“萎缩性改变”,主要表现为血管管径与中膜面积减小,平滑肌层数及细胞内肌丝减少;大鼠前半身血管为“肥厚性改变”,管径与中膜面积增大,平滑肌层数增加,平滑肌细胞向合成表型转化,并向内皮下迁移。毛秦雯等观察到大鼠尾吊模拟失重4周后,其比目鱼肌的营养小动脉、弓状小动脉和第2、5级横行小动脉的内径显著减小,提示模拟失重不仅可使机体大、中动脉发生血管重塑,也可致小动脉发生结构改变。2.1重复使用对重飞时肌肉动力特性的影响研究表明,航天飞行所致航天员立位耐力不良发生的机制可能与血管系统的变化有关。Buckey等对航天员返回后行立位耐力检查发现,完成测试的受试者较未能通过者具有更高的直立性缩血管反应能力,提示失重后血管外周阻力的改变可能在机体立位耐力不良的发生发展中具有重要作用。Lacolley和Louisy报道,失重或模拟失重环境可引起机体立位应激时总外周阻力增加的幅度减小;Arbeille等在研究套带的对抗作用时,发现套带可增强肠系膜动脉、内脏动脉与下肢动脉的紧张性,从而提高了航天员的立位耐力。Mulvagh等对24名短期飞行的航天员进行超声心动图观察发现,飞行后立位时总外周血管阻力指数较飞行前显著降低。另有学者认为,失重或模拟失重所致的机体大脑血管自动调节功能改变是导致心血管失调的重要因素,并据此提出了“脑血管晕厥始动机制”假说。Gazenko等报道在失重飞行后行头低位倾斜试验时航天员脑血管收缩反应显著增强,且与失重暴露时间呈正相关。孙喜庆等研究发现,在21d头低位卧床试验期间,被试者脑血管阻力增加、大脑中动脉平均血流速度持续降低,Kawai等也发现了同样现象。以上研究提示脑血管收缩反应的变化可能是失重后立位耐力不良的机制之一。2.2小鼠下肢静脉顺应性变化静脉顺应性即静脉系统的可扩展性,是反映静脉弹性和功能的重要指标。血管顺应性越大,则表明血管的可扩张度越大,血管的弹性越好;反之,血管的顺应性越小,则血管的弹性越差,血管阻力也就越大。孙会品等的研究结果均表明,21d模拟失重家兔股静脉壁顺应性增加,发生萎缩性重塑,且较10d组家兔股静脉变化更明显;电镜观察发现静脉内皮细胞萎缩、脱落,胞核异染色质增多,线粒体溶解,平滑肌层变薄,并伴有萎缩和坏死。Dunbar等利用血管床灌流技术发现,大鼠在21d尾悬吊模拟失重后,肠系膜小静脉网的血流阻力减少,对去甲肾上腺素的收缩反应性减弱。对航天飞行后的大鼠观察发现,飞行后大鼠心脏毛细血管和细小静脉内皮细胞胞浆空泡、线粒体肿胀并伴有内皮细胞破裂等变化。失重或模拟失重对机体下肢静脉顺应性影响的研究结果并不一致,有报道30d和42d模拟失重可致机体下肢静脉顺应性显著升高;而Christ则发现模拟失重下肢静脉顺应性在初期3~4周时显著升高,但随着模拟失重时间的延长,至6周时静脉顺应性则出现降低。我课题组研究发现,4d模拟失重显著提高人体下肢静脉血流阻力,但下肢静脉系统顺应性与对照组相比无统计学差异,这与Bonde-Petersen和Pawelczyk等的研究结果一致。国内梁文彬等研究发现,7d头低位卧床可明显提高被试者下肢的静脉顺应性;袁明等的