骨形成与骨吸收废用性骨质疏松症发病机制的研究进展

骨形成与骨吸收废用性骨质疏松症发病机制的研究进展

废用性骨质疏松症的原因是由于运动能力的限制、障碍和严重程度，以及全身或局部骨矿含量的降低。常常是神经、肌肉创伤、骨折固定等各种疾病需长期卧床或制动引起的并发症,在太空飞行的宇航员由于失重也是常见诱发原因。这种继发的骨质疏松症常常给患者带来巨大的麻烦,如疼痛、易发骨折、功能障碍等,也给社会造成了重大负担。因此如何预防和减轻这类骨质疏松的程度是当前治疗长期卧床患者应该重视的问题,这已越来越多地被广大医务工作者所重视。目前对废用性骨质疏松症的病理机制仍不十分清楚,可以肯定是与骨形成、骨吸收脱偶联有关。本文就近些年来的研究文献对废用性骨质疏松症发病机制作一综述。1废用性螺钉骨的形成机制长期以来,人们特别强调内分泌在维持骨量中的作用,实际上,肌肉收缩及局部载荷对骨细胞的功能影响不容忽视。骨的构筑及其生物力学之间存在反馈关系,机械应力可刺激新骨形成,在维持骨的结构上,机械性负重及肌肉张力均有重要作用,但是废用性骨质疏松不仅仅是由于新骨形成减少造成的。实际上,组织检查显示骨吸收明显增加,有神经损伤患者,其骨小梁迅速丢失。即使患者无神经或肌肉损伤,但只要将肢体用石膏制动,即能很快发生骨质疏松。力学刺激的减少抑制了成骨细胞介导的骨形成,促进了破骨细胞介导的骨吸收导致了废用性骨质疏松症。从大量肢体瘫痪及长期制动患者均可观察到力学对生长、塑建、重建及骨量的影响,但是它们形成骨质疏松的机制并不相同,神经损伤导致的废用性骨质疏松是由于骨吸收增强伴随骨形成严重障碍所致,而制动导致的骨量丢失主要是成骨不良,并不伴有骨吸收障碍。完全废用的实验模型揭示了有规律的负荷对于保持骨的完整性相当重要。减少骨承受重力,引起骨适应性反应,导致骨量的丢失。健康人卧床休养17周后,承重部位的骨量明显丢失,上肢骨量没有发生明显变化,而颅骨骨量则有所增加。骨丢失的程度明显与负荷减少的相对程度相关,脊髓受伤后的病人,骨丢失多少与损伤后制动的程度及持续时间有关。不完全损伤的病人骨量丢失比完全损伤的病人少,而且受伤后早期活动可以减少骨量丢失,但是当恢复负重后丢失的骨量也不会完全复原。1.1骨塑建/骨重建的机械响应问题骨量和骨结构可以通过重建来使单位面积上的负荷保持一定平衡,所以骨功能变化将伴随骨量和骨面积相应比例的变化。Juliuswolff提出的这一理论后来被Frost扩展和延伸,提出这一机制发生在承受一般载荷的骨中,骨通过改变骨量和骨结构来适应新的机械负荷。骨量和骨结构是通过骨塑建和骨重建来改变的,骨塑建和再建都包括骨的吸收和形成,即都是由破骨细胞和成骨细胞共同完成的。但塑型过程中破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成不是偶联发生的,即骨形成和吸收在时间和空间上可以是不相干的,是各自应力作用的结果,经过独立的吸收和形成使骨在空间上发生位移,即骨的“漂移”。在再建过程中,骨形成和吸收是偶联的,由参与骨形成的成骨细胞和骨吸收的破骨细胞共同组成一个骨再造单位,维持骨量平衡。正常情况下,一个再造单位形成的骨与吸收的骨是相等的。但在废用性骨质疏松症中,由于骨受力学刺激的减少,骨形成和骨吸收失去平衡,骨吸收大于骨形成。然而有研究发现不同的年龄阶段骨吸收大于骨形成的机制是有差异的。谭雄进等通过比较不同年龄发育阶段尾吊大鼠对负重骨骨生化代谢和生物力学性能变化发现,年幼鼠主要为骨生长和成熟受到抑制,除骨再建变化外,主要受应力诱导的骨塑建也发生变化。而成年鼠主要因为骨矿物盐的丢失及再分布发生变化,主要影响再建过程,且年幼生长鼠负重骨更易受尾吊的影响。这是因为骨的塑建到成年期基本结束,而骨再建过程则持续终生,塑建使骨生长,再建使骨维持骨量。说明不同生长阶段的骨对机械载荷的适应性机制是不一样的。机械载荷(振动)对骨重建具有积极促进作用,骨塑建/骨重建启动取决于骨组织感受到的机械应力水平。在正常范围内的机械应力作用下,骨塑建或骨重建通过改变骨量和骨结构来使骨强度发生适应性改变。正常生理应力范围为100~1000微应变,在这个范围内重吸收和新形成的骨量保持相对平衡。当应力低于最低应力值时,该负荷的应力不足以维持现有骨量,在这种情况下,废用模式的骨重建被激活,从而骨量开始丢失,直到达到一个新的、低应力下的平衡。这可以从不同强度的机械载荷量与刺激时间对骨量的结果影响差异方面得到证实,但是骨重建被激活的信号途径至今没有研究清楚。目前认为骨陷窝和骨小管网络是感应和传导机械刺激信号的结构,现已证明骨细胞是骨的初级机械感应细胞,因为骨细胞遍及整个骨陷窝-骨小管网络,而且骨细胞能对机械刺激作出反应。骨细胞通过间隙连接与骨表面细胞和邻近骨细胞保持联系,它们对机械刺激的反应是加快代谢,激活基因和产生生长因子和基质。有人认为骨细胞的凋亡和成骨细胞低刺激下引起破骨细胞抑制信号的去除是破骨细胞募集到骨表面进行骨吸收的机制。1.2骨肉的重新分布废用性骨质疏松症被认为与缺乏机械外力有关,骨质及骨小梁的方向与外力的强度、方向相适应,外力方向改变可引起骨小梁微结构的适应性改变。每当力学环境变化后,原有的骨量已不再适应,引起骨量的重新分布,骨量的再分布重新适应新的力学环境。骨具有这种很强的适应力学环境变化的能力,说明在骨组织中存在一种“力学调控系统”。当调控系统监测到力学环境改变后,引起骨量重新分布。现已研究证实,这一调控系统的感受器是骨组织中的立体网状结构骨陷窝-骨小管系统。骨细胞是骨基质中惟一的细胞成分,被包藏于骨陷窝内。骨陷窝和骨小管内含组织液,可营养骨细胞和输送代谢产物。骨陷窝周围的薄层骨基质钙化程度较低,并可不断更新,当机体需要时,骨细胞的溶骨作用可溶解此层骨基质,使钙释放进入骨陷窝的组织液中,继而进入血液。由于骨细胞陷窝和骨小管壁是非矿化骨基质组成的,液体和小分子可以通透进去。大体器官任何部位受外力作用产生的微缺损或微小变形都可以使骨小管液流动。骨小管液流动产生剪切应力和流动电压,作用于骨细胞表面的刷状丝儿使其产生电位变化或激活其表面感受器,进而使骨细胞内发生一连串的生物化学反应,合成生物化学信号指令,通过间隙连接传递到骨表面的骨衬细胞,使其合成和分泌有关因子,进而激活骨重建这一骨生物调控机制,通过自我调控来适应新的力学环境。这些信号的生物化学成分及骨细胞受到剪切应力和流动电压刺激后如何合成化学信号指令,仍在研究中。2骨细胞增殖、分化以及骨形成增加去重力载荷引起骨骼代谢适应性变化伴有细胞因子和生长因子的参与。机械信号转化为生化信号是多个信号转导途径的共同结果,在骨细胞膜或细胞骨架水平被激活。切应力激活G蛋白偶联的机械刺激感受器,引起胞内钙、PG、NO水平的升高。同时,基质流动可诱导骨细胞内细胞骨架的重组,从而通过肌动蛋白和骨细胞核之间的直接连接来影响基因表达。NO、PG、PGE2作为中间信号,参与机械信号转化为生化信号过程,引起成骨细胞增殖,分化以及骨形成增加。NO和PG(特别是PGE2)作为负重引起骨适应性变化的介质已被许多实验所证实。在体内,NO抑制药可抑制机械刺激介导的骨形成。前列腺素具有刺激成骨细胞增殖,促进骨形成的作用。IGF-1、IGF-2由骨细胞生成并储存于骨中,与骨细胞增殖和I型骨胶原的生成有关,IGF-2在骨吸收和骨形成偶联中起重要作用。研究表明,黑熊冬眠6个月后其骨量并未丢失,通过对黑熊体内血液生化指标检测发现,体内PTH、PGE2、IGF-I、leptin等的变化是维持黑熊骨量正常的重要因素。这个发现是对细胞因子在调节骨形成,防止骨质丢失的最有力证据,但其具体机制仍在研究之中。废用除减少骨细胞切变应力刺激外,还可影响小管系统对营养物质和废物的运输,从而影响骨细胞的生存能力,导致骨细胞凋亡,骨细胞凋亡可能是破骨细胞募集的信号。体外骨细胞与破骨细胞混合培养显示,骨细胞可抑制破骨细胞活性。近年来发现,骨细胞分泌一些细胞因子,抑制破骨细胞骨吸收,提示骨细胞对破骨细胞有抑制作用。当废用时,骨细胞机械刺激低下,导致破骨细胞抑制信号缺乏,破骨细胞活性增强引起骨吸收。3骨髓细胞激活干燥骨在加载时可产生电流,这种机械力学引起的电效应称为压电效应。现发现在湿骨中平行存在两种来源的电流,胶原形变产生的压电电流,应变诱导的细胞外液带电成分流过充电基质产生的电动力流。多年来,人们一直用Wolff定律和骨的压电效应来解释去重力载荷对骨组织细胞的影响,认为骨代谢局部调解的始动因素是压电变化,压电降低可促使T淋巴细胞从血管床向骨组织转移,在经单核细胞分泌的前列腺素E激活后,产生破骨细胞活化因子,该因子可能通过抑制骨感因子而抑制骨形成,导致骨质疏松。另外,外力使骨细胞的电势发生变化,电势的这种波动作为一种生物物理信号可影响细胞的分化。瘫痪时,骨的机械压力减少,压电电位降低,骨重建单位活性发生变化,破骨细胞被活化,成骨细胞活性受到抑制,而导致骨量丢失。在应用电刺激进行实验和临床的治疗中,发现感应电刺激可促进骨形成,增加成骨细胞的活性,同时抑制骨的丢失,减少了内骨膜的吸收。有研究显示电刺激可以防止脊髓损伤病人骨密度的快速丢失,但当停止电刺激作用,骨量立即快速丢失。说明电刺激能否起作用还要考虑电刺激的作用形式、刺激时间及刺激强度。各种形式的电刺激都是通过改变细胞的微环境而控制细胞的功能,进而达到刺激生骨的目的。就骨组织而言,外加电信号通过降低电极周围的氧分压,升高pH而造成生骨的微环境,使细胞中的cAMP增加而激发细胞的各种生理活性达到刺激生骨的目的。研究证实不同的电信号引起不同的反应,即负电压引起净的骨形成,正电压引起净的骨吸收。在直流电情况下负极附近的成骨细胞活跃,正极下破骨细胞活跃。4废用性战略骨折的发病机制废用性骨质疏松是多种原因引起骨骼承受的应力减少,导致骨吸收