老年人肌肉损坏的研究进展

老年人肌肉损坏的研究进展

肌肉丧失是指随着年龄的增加而逐渐丧失和减少肌肉力量和肌肉质量，不伴有病理原因。由于成年人肌肉质量占身体总质量的40%以上,同时,肌肉功能影响着一个人的运动能力和机体新陈代谢过程,从而影响着老年人的健康状况。近年来肌肉丢失的问题受到了很大的关注。1肌肉丢失与肌肉功能的衰退伴随着肌肉力量的退化,肌肉横断面积和肌肉质量也出现了明显的降低。Wikipedia网站(thefreeencyclopedia)解释说,一个人一生中肌肉可能会减少1/3,其直接后果就是肌肉功能的退化和肌肉力量的减小。肌肉质量的减小存在两种可能性:一种是肌纤维横断面积的减小,如废用性肌肉质量减小。这种变化可能是肌细胞的减小所致,肌纤维数量并没有发生根本的变化;另一种可能就是肌纤维数量的减少,如患有肌肉萎缩症的病人,其肌肉质量的减小主要是由于肌纤维数量减少造成的。老年性肌肉质量减少的机制可能与以上两种变化都有关系。Waters和他的同事们研究发现,一般人从40岁开始出现肌肉丢失现象,到65岁以后丢失加剧。下肢肌肉丢失比上肢明显。Ⅱ型肌纤维比Ⅰ型肌纤维丢失明显。Hurley和Roth则发现,50岁以后,肌肉质量以每年6%的速度缩减,而且其缩减与肌肉横断面积的减小直接相关。在有规律锻炼的人群和无运动习惯的人群中都发现了肌肉丢失的现象,因此认为缺乏运动并不是肌肉丢失的唯一原因。从以上研究中可以看出,肌肉丢失与肌肉功能的衰退存在着时间上和发生部位上的共同规律,所以可以推断,肌肉丢失与肌肉功能的衰退都是与衰老有关的肌肉增龄变化。在竞技运动当中人们早已发现,不同种族运动员的肌肉“质量”有所不同,可训练性也不一样。那么衰老过程中的肌肉丢失现象是否也会存在种族差异?Marzetti等人对居住在美国的5803例西班牙裔和非洲裔的40岁以上居民的身体瘦体重和瘦体重指数(瘦体重/体重)进行了研究,结果发现,在总体样本中,黑人女性的瘦体重和瘦体重指数均明显高于白人女性(P<0.001),而男性白人和黑人之间不存在显著性差异。瘦体重出现明显下降的年龄阶段在不同种族之间也有所不同,对男性而言,黑人出现在65~69岁年龄段,而白人出现在70~74岁年龄段,女性黑人出现在70~74岁,女性白人则出现在75~79岁年龄段。这项研究说明,肌肉丢失的特征与种族、性别可能存在一定关系。芬兰学者Korhonen等对曾经是短跑运动员的两组男性被试(年轻组和老年组,共91人)进行了肌肉活检和相关组织化学研究,结果发现两组被试的骨外侧肌中Ⅰ型纤维的横断面积没有显著性差异,而老年组Ⅱ型纤维的横断面积明显小于年轻组(P<0.001)。随着年龄的增长,Ⅰ型肌球蛋白重链明显增高,而Ⅱx型肌球蛋白异型体明显减少。Ⅱa型肌球蛋白没有明显变化。在张力方面,单根Ⅰ型纤维和Ⅱa型纤维的张力在年轻组和老年组之间没有明显差异。这也说明了老年人肌肉功能的衰退主要是由肌肉丢失造成的。与其它研究材料相比,Korhonen的研究说明,有训练经历而又中断训练的和无训练经验的被试,在增龄过程中肌肉丢失的发生规律是一致的。2影响肌肉丢失的因素尽管许多研究都证实了肌肉自身合成代谢和分解代谢的关系转换、神经-肌肉结构和功能的改变、运动单位和肌纤维类型等方面的改变以及激素、氧化应激、营养和运动等多个方面的因素都可能对肌肉丢失产生影响。同时肌肉丢失发生的时间与程度会受到遗传的影响,但目前的研究仅证实了以上这些因素与肌肉丢失的共发性规律,其确切的因果关系以及肌肉丢失的机理仍有待于进一步研究。众多的学者认为,肌肉丢失是与衰老有关的、多因素作用的结果。2.1大负荷训练后肌肉流失变化一般人为,肌肉丢失的重要原因是肌肉中蛋白质合成代谢与分解代谢之间的不平衡造成的,随着年龄的增长,肌肉中蛋白质合成代谢率会逐渐低于分解代谢率。Vandervoort(2001)等人的研究发现,随着衰老的进程,机体蛋白合成能力的衰退大于分解能力的衰退,表现为肌肉蛋白合成的负平衡。与年轻人相比,老年人的肌肉蛋白合成能力明显降低。香港中文大学的Cai则对3,6,12,15月SD大鼠比目鱼肌的水溶性蛋白进行了双向电泳研究,发现在15月龄组大鼠中,比目鱼肌大多数蛋白含量下降,有些蛋白的点丢失或检测不到。值得注意的是,当肌肉损伤或过度训练后,老年人的肌肉修复能力也较年轻人差。老龄肌肉对合成代谢刺激的反应功能逐渐丧失,如某些合成代谢激素分泌减少,对激素的敏感性下降(胰岛素、生长激素、睾酮等)。而分解代谢刺激因素却随年龄增长而增强,许多研究都发现,IL-6,IL1-Ra,andTNF-alpha在肌肉丢失的老年人中明显增高。除此而外,蛋白摄入的减少,运动减少也是老年人肌肉丢失的可能原因。David比较了有训练和无训练的年轻成年大鼠(8月龄)和老龄大鼠(30月龄)趾肌湿重及其蛋白含量,结果发现,在两组无训练组中,老年大鼠趾肌湿重和蛋白含量均显著低于年轻组大鼠;在有训练的两组大鼠中,虽然与无训练组相比趾肌湿重和蛋白含量均显著提高,但老年组仍低于年轻组,且具有显著性差异。由于趾肌是完全由快缩肌纤维组成的,而衰老过程中,快缩肌纤维丢失最为明显,所以David选择趾肌作为观察对象。他们还测试了肌肉中mTOR(营养物质传感分子,是参与调控细胞生长和增殖的一种激酶)的浓度和激活状态(磷酸化状态),结果表明,大负荷训练后年轻组大鼠趾肌中mTOR的浓度和激活状态均显著高于老年组大鼠。mTOR是处于胰岛素Akt信号通路的下游,并受到其它许多激素和营养以及代谢相关信号的调控。mTOR的激活可以提升mRNA翻译生成蛋白质的效率和能力。David等人的研究证明,在多数情况下,衰老骨骼肌蛋白质合成代谢的降低部分地是由于这种翻译能力的降低所致。他们的研究从机制上探明了肌肉丢失的可能原因。而Todd等人则从分子水平探讨了肌肉丢失及抗阻训练对肌肉丢失的影响。他们选择了一组年轻被试(n=8,年龄:27±2)和一组老年被试(n=8,年龄:75±4岁)进行抗阻训练前后的对比研究,并测量了训练前安静状态下和训练后24h内肌纤维间3MH(3甲基组氨酸)的浓度,结果发现训练前老年组被试3MH浓度较年轻组被试高44%,而训练后,两组被试肌纤维间3MH浓度均出现了升高,且在年轻组和老年组之间不存在显著性差异,证明老年组被试的肌肉更具可训练性。3MH是肌肉中主要收缩蛋白——肌球蛋白和肌动蛋白降解的产物,且不会被肌蛋白合成再利用,因此,肌纤维间3MH的浓度是反映肌肉蛋白降解的准确指标。Todd的研究结果说明,抗阻训练能够改善肌肉丢失和肌肉功能的原因之一可能就是它能够抑制肌肉收缩蛋白的降解。以上研究说明了肌肉蛋白水平再生的现象,而近年来的研究发现,肌肉丢失与卫星细胞数量的减少有关,一般认为,随着衰老过程的发展,卫星细胞的自我繁殖能力下降,从而使衰老骨骼肌再生能力下降。但对此也有不同的观点,在沙继斌的综述文章中介绍了James的实验研究材料,证明衰老肌纤维的增值虽然减少,但卫星细胞的增殖潜势并未改变。2.2肌肉丢失的反应有学者认为,老年人肌肉丢失主要是由于废用性的肌萎缩造成的,并且这种萎缩和肌肉中发炎因子存在一定的相关。老年人生活方式的改变,使得他们较少参加体力活动,因而肌纤维萎缩和神经-肌肉的功能状态发生改变是导致肌萎缩和肌肉丢失的主要原因。但学者们在许多失重和模拟失重的实验研究中并没有得到对此支持性的结果。在大鼠尾部悬吊实验和太空鼠实验中都发现,废用性肌萎缩表现为Ⅰ型纤维的萎缩较Ⅱ型纤维明显,甚至发现有Ⅰ型纤维向Ⅱ型纤维明显转化的迹象。这与衰老过程中肌肉丢失的纤维类型变化规律相反(肌肉丢失主要表现在Ⅱ型肌纤维向Ⅰ型肌纤维的转变)。王琦等人研究发现冬眠期黄鼠比目鱼肌的肌纤维类型同样发生了Ⅰ型纤维向Ⅱ型纤维的转变。以上结果说明,衰老性的肌肉丢失可能与废用性肌萎缩存在不同的机制。有研究发现,在各种条件下发生的肌肉萎缩都伴随着E3泛素连接酶基因1(Atrogin-1)表达的增强。E3泛素连接酶是泛素-蛋白酶体降解系统中的核心成员,其功能在于调控细胞多种生理进程。泛素——蛋白酶体可能在严重损伤、脓毒血症及癌症等各种分解代谢病人的肌肉萎缩发生发展中起重要作用。然而,EdstromE等人在30月龄衰老大鼠的肌肉中发现E3连接酶基因表达降低与肌肉丢失同时发生,揭示伴随衰老的肌肉丢失的机制与病理性和废用性的肌肉萎缩存在截然不同的机制。2.3肌肉发育的计划有报道称,通过尸体解剖发现,老年人的脊髓α神经元的数量明显低于年轻人,这是导致老年人肌肉功能退化和肌肉丢失的主要原因。Doherty等人研究发现,骨骼肌的衰老不仅表现为肌纤维数的减少、肌纤维变小,而且肌肉中的运动单位数目也会变少。Roubenoff2001等人的研究证实,神经肌肉功能衰退可能是由于运动单位重组(motorunitremodeling)造成的。支配肌纤维的运动神经元有其固有的寿命,它受到神经元在身体中所处的部位、年龄、疾病的影响。伴随着衰老过程,首先是支配快肌纤维的运动神经元衰退或失去活性,这样,被它支配的肌纤维随即出现萎缩或失活,进而引起肌纤维流失。很多情况下,失去运动神经元支配的快肌纤维被相邻的支配慢缩肌纤维的运动神经元接管,这个过程就叫做运动单位重组(MotorUnitRemodeling)。重组后的肌纤维收缩速度变慢,神经支配的精确性变差,这可以用来解释老年人平衡能力下降,动作迟缓的原因。完全失去神经控制的肌纤维则萎缩、死亡。人体运动机能随增龄变化的机制可能存在于神经-肌肉系统功能的退化,表现在运动神经元的减少和/或运动单位功能的衰退。而对于这种衰退是否可以逆转则存在两种观点,一种观点认为这个过程是不可逆的;另一种观点则认为,运动单位的结构与功能可以随肌肉生物力学条件的改变而改变。许多学者认为,衰老过程中运动单位的重组是肌肉丢失的主要原因。在由于衰老而导致的运动单位重组过程中,并不是所有的失神经控制的Ⅱ型肌纤维都能被支配Ⅰ型纤维的神经元接管,因此衰老肌肉中的总肌纤维数仍然呈现出减少的趋向,这就加剧了衰老肌肉的功能退化。2.4hgf在肌肉营养与免疫中的作用生长因子(growthfactor)是一种类似激素或细胞因子的特殊蛋白质或多肽,它能够刺激特定的细胞使之分化并产生特定的功能。在肌细胞中,生长因子可以通过激活卫星细胞的活性来促进肌肉的生长,使肌纤维增粗。因此,生长因子是影响肌肉生长与肌肉丢失的最重要的物质。人体肌肉中能够激发卫星细胞活性的生长因子主要有肝细胞生长因子(Hepatocytegrowthfactor—HGF)、纤维原细胞生长因子(Fibrolastgrowthfactor—FGF)和胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor-Ⅰ/Ⅱ—IGFs)。HGF是肝细胞多功能的生长因子,它无种属特异性,能够刺激多种细胞的分化、增殖、再生、迁移及形态的发生。在其细胞中,HGF主要在受损的肌组织中刺激卫星细胞的活性,或是促使活性卫星细胞向肌肉受损的部位移动,因此在促进肌组织修复和肌肉再生过程中起着重要作用。黄炎等研究了给大鼠注射HGF对其废用性肌萎缩的作用,结果表明,外源性的HGF能够有效地抑制大鼠腓肠肌的废用性萎缩。唐金树等人利用神经电生理和神经再生组织学观察的方法研究发现,HGF可以促进正常肌肉与失神经支配肌肉之间运动神经末稍的再生,加速再生的神经末梢与失神经肌肉建立新的终板联系。可见,HGF在促进神经、肌肉再生与蛋白合成方面的作用是广泛的。FGF是储存在肌肉中的生长因子,它有9种亚型,其大部分亚型的作用在于刺激卫星细胞的活性和促进肌组织中毛细血管的生成,从而为肌肉生长创造条件。同时,肌肉中释放FGF的量与肌肉损伤的程度有关。IGFs是由肌肉本身分泌的一种激素,它的主要作用是调节胰岛素代谢和促进蛋白合成,同时,IGFs可以使葡萄糖更容易进入细胞,从而为细胞生长提供能量保证。IGFs有两个亚型,IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。IGF-Ⅰ的功能是刺激卫星细胞的繁殖和分化,而IGF-Ⅱ的功能仅在于促进卫星细胞的繁殖。在抗阻训练中,肌肉中有大量的IGF-Ⅰ被释放,而这正是肌肉肥大的主要原因。许多研究都证明,IGF-Ⅰ除了具有传统的内分泌式功能以外,还具有自分泌和旁分泌式的局部作用,是一种重要的肌肉营养因子。由于许多肌肉力量训练的研究都证实了肌肉中IGF-ⅠmRNA表达增加与运动引起的肌肉肥大关系密切,因此,在研究肌肉肥大与肌肉萎缩的领域中,IGF-Ⅰ是学者们研究最多的生长因子。严金慧研究了吊尾和去吊尾并进行跑台训练两个阶段,大鼠比目鱼肌中IGF-Ⅰ的含量变化,结果表明,吊尾4周后,大鼠比目鱼肌出现了明显的肌肉萎缩,且IGF-Ⅰ含量比对照组下降了31.99%(P<0.05)。而恢复并进行跑台训练4周后,比目鱼肌重量、截面积及肌肉中IGF-Ⅰ含量较自由恢复组都有明显增加。特别是IGF-Ⅰ,运动恢复组增加了87.58%,而自由恢复组增加了53.10%。以上生长因子与衰老相关的研究多见于对IGF-1的研究。刘广钊等观察了青年和老年组被试IGF-1、甲状腺素(TH)等指标水平并进行了比较发现,老年组被试IGF-1水平明显较年轻组低(P<0.05),表明,增龄可使IGF-1、TH等进行性下降。随衰老的发生,机体内生长激素(GH)、睾酮(T)等的分泌在减少。这些激素都对蛋白合成起着重要作用,因而有一种假说认为肌肉丢失与这些激素分泌的减少有关。GH通过与生长激素受体(GHR)相结合,刺激局部组织产生IGF—I,后者通过旁分泌、自分泌调控组织生长。由于GH与IGF-1对组织的蛋白质合成作用非常明显,因此,生物学界将GH与IGF-1的功能链称为GH-IGF-轴