什么是数学生物学以及它为什么有用

PAGEPAGE8学科进展什么是数学生物学以及它为什么有用？AvnerFrieｄmaｎ近年来人们见证了生物科学中前所未有的进展．其中最看得见的进展也许就是人类基因组计划的完成——朝向对人类机体的分子遗传理解的第一步．随后的非编码基因的发现以及对遗传／蛋白质机理的更深刻的理解,以革命性的步伐继续推进着生物学的发展。有关与癌症以及诸如阿尔茨海默氏症阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)，一种老年痴呆症，也称为阿尔茨海默病(Alzheimerdisease),老年性痴呆的阿尔茨海默型阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)，一种老年痴呆症，也称为阿尔茨海默病(Alzheimerdisease),老年性痴呆的阿尔茨海默型(seniledementiaoftheAlzheimertype,SDAT),原发性退化性痴呆的阿尔茨海默氏症的类型(primarydegenerativedementiaoftheAlzheimer'stype,PDDAT).—译注帕金森氏病(Parkinson'sdisease),也称为帕金森病(Parkinson's,Parkinsondisease,PD).—译注肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophiclateralsclerosis，ALS),也称为卢格里格病(LouGehrig'sdisease),这是一种运动神经元疾病.著名物理学家斯蒂芬·霍金(StephenHawking)和吉他手杰森·贝克尔(JasonBecker)就是还活着的肌萎缩性脊髓侧索硬化症病人.—译注病媒昆虫(Insectdiseasevectors),在流行病学中两个传输传染病原体的昆虫或任何活的载体.—译注蕴含在这些报道的大标题背后的是包括医学成像、纳米生物工程和基因表示阵列在内的基础科学和技术的惊人的进步.这些技术已经迅速生成了结构松散的海量数据集并能使研究人员以此来阐明基本的生物医学的运行机制和途径。这种试验结果的激增挑战了研究人员综合这些数据并从中抽取知识的能力.因此,需要进行定量分析的模型的涌现以及大量数据集的存在与公众对生____＿＿_＿__＿＿＿＿_＿____＿__＿__＿＿＿＿＿___＿____＿___＿_＿_____＿__＿_原题：WhatiｓＭathematicalBiｏlogｙandＨowＵｓeｆulisit？译自:NoticeｓoftheAMS,v．57（2010）,nｏ.7，851–8５7.AvｎｅrFrｉｅdｍan是俄亥俄州立大学的杰出大学教授和设在该校的数学生物学研究所的前任所长。他的电子邮箱的地址为HYPEＲＬINＫ＂ｍaｉltｏ：afrｉeｄmaｎ@mbi．ｏsｕ。eｄu＂aｆｒieｄmａn＠mbi。ｏsu.ｅdｕ。物科学中不断加速的进展的强烈支持的结合为数学科学提供了巨大的机会．为了成功开发这种机会就要求数学家学习生物学家的语言,以使数学家在施加数学的威力之前就能够清楚地理解基本的生物学原理.尽管我们可以期望数学科学中已经确立的方法将会得到立即的应用，但是生物科学中基本问题的定量分析无疑需要新的思想和新的技巧．确实,从更长时期的观察来看,生物学的应用开创了数学研究中的新领域，例如，反应扩散方程中的模式生成以及序列对比在生物信息学中，序列对比是为了识别可能是序列间功能、结构或演化关系的相似范围的在生物信息学中，序列对比是为了识别可能是序列间功能、结构或演化关系的相似范围的DNA,RNA或蛋白质序列的安排方式.现在有许多序列对比的软件.—译注正是这些挑战促进了我们在俄亥俄州立大学成立了数学生物学研究所(MａthｅｍatｉcaｌBiｏsｃｉencesIstｉtutｅ,MBI),作为由美国科学基金会的数学科学学部（NSＦ／ＤMS)资助创立的数学研究所之一。该研究所在２0０２年秋季开始运作，作为该研究所的首任所长，我亲身经验了我们数以千计的既有数学家也有生物学家的访问学者的激情．在本文中我将和数学界的同仁分享我作为该研究所所长和研究人员所获得的知识和信息．什么是数学生物学？如果物理学的单元是原子，那么生命的单元就是细胞;但是细胞远为复杂．哺乳动物的一个细胞通常包含３亿个分子。有的分子非常大，例如DNA的分子由几百万个原子组成.但是细胞并不仅仅是巨大的分子集成.例如就DNA－ＲNＡ—蛋白质体系而言,细胞保持着它的分子之间的控制和秩序.细胞吸收养分并生成生物质能（biomａsｓ)以完成诸如分泌化学物质和吞噬病原体那样的特定功能;细胞提供向养分源移动或当资源稀缺时就保持休眠,而当条件合适时就进行繁衍.因此，对细胞过程的数学建模是有相当挑战性的工作[１].此外,由于人体有个不同类型的细胞并具有互相间不断交谈的功能,因此对生物过程建立数学模型是极具挑战性的工作是相当明显的。即使是对最成功的那些模型，人们能期望它们处理的也仅限于只保留最重要的变量而忽略其他一切的受到限制的情形.数学生物学方面的研究工作通常是数学家和生物学家之间的合作成果．生物学家提出生物学问题或描述一组实验,数学家则据此研制一个模型并对此进行模拟.为了研制一个模型，例如用一组微分方程来表示的模型，数学家需要确定生物变量之间的一组关系以及详细说明比率参数．通常有些参数不能从文献中找到而要进行估值.估值是在一个旨在达到与实验数据很好拟合的迭代过程中确定的.这个过程可能需要很多次迭代．因此，每次模拟不需要太多计算时间是关键.当对模型的模拟最终和实验结果一致时,就可以认为该模型在提出生物学上可测试的新的假设方面是有用的.例如说,也许可以建议一种模型中一个或几个比率参数的增加所表示的特定的治疗方案.“数学生物学为什么有用？”的问题有两个方面的问题:数学推进生物学的发展以及生物学是否激发了新的数学?以下我将给出几个在数学生物学研究所进行过的研究工作来说明数学和生物学两个专业是怎样相互受惠的。缺血性伤口慢性伤口（也称为溃疡)是一种世界性的主要公众健康问题，仅在美国每年就影响到6５0万人.对于严重损害愈合响应的伤口缺血要负主要责任的是通常与难于愈合伤口相连的血管并发症.为了研究临床症状表现前的方法中的愈合而对猪模型做的最近的实验是由Roy等人实施的［１８］.在这些实验中首先研制了一种全层真皮皮瓣，使得血的供应如图１所示的那样与下方皮瓣以及两个长的边分离开.于是作为成对—匹配的控制,同一个动物的一个圆形伤口在皮瓣的中心形成(缺血性伤口)而另一个伤口(非缺血性伤口）在正常皮肤上．非缺血性伤口性伤口缺血性伤口性伤口性伤口性伤口缺血性伤口侧视非缺血性伤口性伤口缺血性伤口性伤口性伤口性伤口缺血性伤口侧视顶视图1Ｒoy等研制的伤口环境示意图［18](得到C.Ｋ。Seｎ的允许)。兰色段是利用双蒂皮瓣生成的循环障壁而红色箭头表示在伤口附近的血液循环．为了确定有助于愈合缺血性伤口的治疗策略，Ｘue等[1９]研究了一个数学模型,该模型融合了与伤口愈合过程结束阶段有关的主要变量，即，若干类型的血液和组织细胞、化学信号以及组织密度.该模型是用粘弹性理论中的一组偏微分方程来阐明的，部分愈合区域的一部分边界，即开放伤口的表面,是事先不知道的自由边界。然而,三维几何中的自由边界问题的每次模拟都要花太多的时间.于是挑战就在于如何在施加缺血性条件的同时简化其几何(形状)．Xue等［19］假设伤口是圆形的,如图2所示，但是在r=L处制造了许多尺度为的小切口，相邻切口间的距离为.令按适当的比例趋于零并应用均匀化理论他们推断出在切口以前的(作为u=f的解的)每个边界条件在做了切口后变为边界条件在ｒ＝L上其中是缺血性的测度;靠近1的意味着极其缺血区间伤口部分愈合正常伤口部分愈合正常区间图２（来自[1９]）。开放的伤口是圆形区域，部分愈合的区域是环形区域，正常的健康组织是．受伤后的天数半径(毫米)伤口半径受伤后的天数半径(毫米)伤口半径图３（来自[1９]）．在20天时间里缺血性（=0.92）和非缺血性(=0）伤口半径的变化。非缺血性伤口在13天后愈合，而缺血性伤口还没有愈合图3展示的是在2０天周期里对开放的缺血性伤口和非缺血性伤口半径的模拟.模拟结果和Roｙ等的实验结果[1８］非常一致。该模型现在正要用来作为提出改善愈合的生物学上可以测试的假设的工具,从而可以减少猜测工作和对费时的动物试验的需要.由癌症导致的自由边界问题在过去的40年里自由边界问题的数学理论得到了广泛的发展,但是新的应用范围没有太大的扩大．最近,生物学的组织学上的变化提供了新的数学模型并激发了新的理论；只举几个在肿瘤增长、伤口愈合以及发育生物学中遇到的例子。这里我们将研究肿瘤模型并描述与球形肿瘤对称破裂分歧及其稳定性相关的一类新的自由边界问题。考虑在时刻所占区域为的一个肿瘤,并假设内所有的细胞都是一样的肿瘤细胞并且是均匀分布的。但是由于增生的原因，只要有足够的浓度为的养分供给区域就会扩张。假设浓度满足下面的扩散方程在内,在上，又假设增生率线性地依赖于：；粗略地讲，如果,则肿瘤增大，如果，则肿瘤缩小.由质量守恒，其中是肿瘤内细胞的速度。假设Darcy定律成立，其中是内压力，就得到在内.我们引进边界条件在上（平均曲率）,这代表了在边界上细胞之间的吸附力,还有连续性条件在上,其中是自由边界在外法线方向的速度.众所周知对每个都存在一个半径R只依赖于的-族定常径向对称解：其中．当从1变到0时半径Ｒ从0变到∞.该定常问题自然成为分歧分析中所考虑的问题,其中是分歧参数。在[15],［6]和［7]中证明了,对于给定的R，存在一族源自对称破裂的解的分支,其中其中是阶数为(n，0)的球调和函数.而且由[7］，［8］知道若则该球调和解(当时）是渐近稳定的，则该球调和解（当时）是线性稳定的.这里若则,若则，其中是一个超越方程的解。在的情形,第一个分歧点是超临界的，它的一个分支是线性稳定的而另一个分支是不稳定的[13］.这样的分歧结果被推广到Ｄarcy定律由Ｓtoｋes方程替代的情形(［1１］，［１2］);这就对例如在乳腺或大脑中的液体状组织中发展的肿瘤建立了模型。但是这时第一个分歧分支具有一个带许多指状的边界：其中若．其生物学解释为：当在类似液体状组织中的球形肿瘤变得不稳定时，它就会发展出许多指状物；因此就会引起一种高风险的转移．在文献［３]中对具有几种类型细胞(增生、静态、坏死）的肿瘤模型从数学上进行了分析，但是球形定常解的存在性及其分歧以及稳定性问题大多数仍然是迄今没有解决的问题.组织移植手术显微重建外科Reconstructivesurgery,重建外科的目的和美容外科不同.重建外科是在异常的身体结构上做手术,这种异常可因先天性缺损,发育的异常,创伤,感染或疾病等引起,其主要目的是恢复功能.Reconstructivesurgery,重建外科的目的和美容外科不同.重建外科是在异常的身体结构上做手术,这种异常可因先天性缺损,发育的异常,创伤,感染或疾病等引起,其主要目的是恢复功能.—译注Flap,皮瓣也称带蒂移植皮肤.现代观点认为,皮瓣是由具有血液供应的皮肤和皮下脂肪组织构成的组织块,可以从身体的一处向另一处转移(移植).—译注动脉静脉动脉静脉图4（来自[１６］）．组织皮瓣的示意图。带色的顶层由真皮、表皮和皮下神经丛组成.底部表示脂肪组织．穿孔动脉和静脉位于皮瓣的底部.为了确定如图４所示在带有一个穿孔血管的长方形皮瓣中氧气的输送,Mａtｚavｉｎos等人研制了一个数学模型．该模型的基础是多相方法，它假设皮瓣是由组织细胞、动脉血液细胞和静脉血液细胞组成，它们各占的体积百分比分别为相应地,该模型包括氧气浓度的三个输运/扩散方程以及动脉血流和静脉血流的两个守恒律。对该模型的模拟表明在４小时后移植存活并将发展为坏死。图5展示的是对从0.２ｃm到1.２cm的不同动脉直径的皮瓣尺寸为的一个例子.每个垂直段表示皮瓣中氧气水平的范围;当该水平低于0．１5(即健康组织中氧气水平的１5％)，皮瓣将发展为坏死．直径组织氧气水平直径组织氧气水平图５（来自［１6］)．从0.2cm到1.2cｍ的不同动脉直径的尺寸为的皮瓣中的氧气浓度的范围。为把该模型发展为外科医生可利用的预测工具，需要对动物模型做实验以更小心地确定微分方程中的参数,更重要的是模型如何处理组织中血管的异质性问题.轴突中神经丝输运中的反应—扩散—双曲型方程组大多数轴突蛋白是在神经细胞体中合成的并经由各种轴突输运机制沿轴突运输.由Crａcｉun等人研制的一个数学模型［4］能确定在体内和体外实验中所观察到的所运输的蛋白质群体的轮廓和速度.该模型是由下面一组双曲型方程描述的,其中若而。这里是n个物态中一个物态的货运密度(沿轨道向前移动，向后移动、静止、出轨等）而x是到细胞体的距离。令,其中是由在处的边界条件确定而是速度的加权平均(可以是正的或负的）,［９］中证明了当这里是下列抛物型方程初值问题的有界解依赖于的初始条件和的是的函数．受启发于Reed等人的形式计算[１7］的这个结果表明货运就像近似的波那样移动:波的速度是固定的,但是它的轮廓线在减小。上面的结果已经被推广到货运移动在多个轨道上进行的情形［1０]．肺对感染的响应肺环境是专门从事重新组织和消灭并不造成过度炎症的大多数入侵者。但是，当为了有效地消除病原体所需要的迅速、强有力的炎症反应时这种得到高度管理的炎症策略对于宿主来说可能是不利的。例如,在感染結核分枝桿菌（Ｍtb）Mycobacteriumtuberculosis(Mtb)結核分枝桿菌或結核桿菌是一类导致肺结核病的致病细菌.由RobertKoch(HeinrichHermannRobertKoch,海因里希·赫尔曼·罗伯特·科赫,1843,12,11~1910,5,27,德国医生和微生物学家),他于1882年在柏林宣告結核桿菌是结核病的病原体,也因为他发现了炭疽杆菌、結核桿菌和霍乱弧菌而出名,他并发展出了一套用以判断疾病病原体的依据—科赫法则,于1905年获诺贝尔生理学和医学奖.—译注的早期Mycobacteriumtuberculosis(Mtb)結核分枝桿菌或結核桿菌是一类导致肺结核病的致病细菌.由RobertKoch(HeinrichHermannRobertKoch,海因里希·赫尔曼·罗伯特·科赫,1843,12,11~1910,5,27,德国医生和微生物学家),他于1882年在柏林宣告結核桿菌是结核病的病原体,也因为他发现了炭疽杆菌、結核桿菌和霍乱弧菌而出名,他并发展出了一套用以判断疾病病原体的依据—科赫法则,于1905年获诺贝尔生理学和医学奖.—译注Day等在[５]中研制了一个数学模型来处理这个问题。根据生物医学的文献,研制了如图6所示的各种细胞类型、细胞因子和细菌之间的相互作用的图解。在这个图解的基础上,建立了一组常微分方程,其参数取自文献或利用敏感性分析估计得到。该模型的模拟预测切换时间为５0天，而自感染到恢复后肺中的残余细菌量为每立方厘米个细菌；这些数据和生物医学文献是一致的．该模型用来确定诸如干扰素那样的缩短切换时间的治疗药物的效果其结果是在感染早期几周里减少最大细菌量并在宿主康复后减少残余细菌量。细胞裂解细胞裂解(celllysis)淋巴结淋巴结间歇组织间歇组织增殖生产上调(根据具体情况独立或不独立)下调/抑制根据具体情况增殖生产上调(根据具体情况独立或不独立)下调/抑制根据具体情况分化或去除死亡(正常的周转时间/半衰期)细胞分子关键:表面活性蛋白Surfactantproteins肺/空气空间迁移自血液流的单核细胞中的迁移自血液流的单核细胞中的巨噬细胞Macrophagesimmigratingfrombloodstreammonocytes图6(来自[５］）.各种细胞类型和细胞因子之间的相互作用的图解.在肺泡巨噬细胞内外都发现有细菌。对肺中巨噬细胞的免疫变阻器的建模并不限于对肺结核感染的响应.确实，降低切换时间的同样想法可用于其他的空气传播感染.但是，对某些感染来说想要达到的目的是减缓高度炎症免疫响应的激发。例如，在诸如炭疽病那样的感染中,立即的有毒免疫响应压倒了宿主并可能造成脓毒性休克．细胞分化Ｔ细胞是一类血细胞，它是免疫系统的关键组成部分.T细胞分化成具有不同功能的TH1或ＴH2细胞。要分化为哪种类型的细胞取决于细胞内转录因子和的浓度.如果高（低)而低(高)则T细胞分化成ＴH1（TH2）.Yatｅｓ等人在[2０]中（也见[1])研制了一个数学模型.按照该模型,根据以下动力系统来演化，其中是形为，的信号,是外部信号（例如,一种感染）而是时刻t浓度为的细胞的密度．函数满足守恒律,其中g是增长率，而上面动力系统中的具有以下特定形式，其中（i，j)=（１,2）以及（i，j）＝(２,1）。Friedｍaｎ等人在［14］中证明了当时依赖于动力系统中的不同参数，函数趋于１—峰Dirac测度、2－峰Dｉｒａc测度或4-峰Ｄirac测度.启发这个证明的思想是当时间增加时利用一个包围动力系统轨道的嵌套自适应区域序列,然后证明该嵌套自适应区域序列收敛到一个、两个或四个点。每个峰在－平面上的位置决定了它是否是TH１或TH２细胞。原则上,同样的想法可应用于其他具有非局部系数的动力系统.结束语从历史上看，科学和技术始终是产生新的数学理论的一种推动力．物理科学和数学科学之间的伟大同盟是普遍为人们所认同的：两个专业互相支持共同兴旺。著名教育家约翰·杜威JohnDewey(约翰·杜威JohnDewey(约翰·杜威,1859,10,20~1952,6,1)美国哲学家、心理学家、教育家.和CharlesSandersPeirce(查尔斯·桑德斯﹒皮尔士,1839,9,10~1914,4,19,美国哲学家、逻辑学家、数学家和科学家)、WilliamJames(威廉·詹姆士,1842,1,11~1910,8,26,美国哲学家与心理学家)一起被认为是美国实用主义哲学的重要代表人物.—译注似乎应该是TheSchoolandSociety:BeingThreeLecturesbyJohnDewey,SupplementedbyaStatementoftheUniversityElementarySchool(学校和社会:约翰·杜威给的三次讲演,并由大学附设的小学的陈述作为补充)(Chicago:UniversityofChicagoPress,1899(芝加哥:芝加哥大学出版社,1989));London:P.S.King,1900(伦敦::P.S.King出版社,1900);revisedandenlargededition,Chicago:UniversityofChicagoPress,1915(增订版,芝加哥:芝加哥大学出版社,1915);Cambridge:CambridgeUniversityPress,1915(美国麻省剑桥:剑桥大学出版社,1915)).下面一段话出自“学校和社会”部分的第三节:教育中的浪费.—译注约翰·杜威在1９01年所说的话在当今,特别是在数学生物学中甚至更为正确.本文中的几个例子阐明了这一点。但是远远超过这些例子,在诸如计算神经科学、群体动力学、生态学、疾病的传播以及系统发育等大量的生物学领域的进展是由数学推动的。也有一系列诸如反应扩散方程、模式识别、随机微分方程、偏微分方程的数值方法以及联系离散和连续模型的杂交方法等方面的数学研究是由生物学的应用的推动而发展起来的．20０８年秋季在数学生物学研究所举办的两次研讨会以及200９年秋季在数学生物学研究所举办的两次研讨会提供了在数学研究和生物学研究交接面方面的许多研究成果：“血栓形成中的多尺度问题”,“生化反应网络”,“血流的计算建模”以及“医学数据的拓扑学和成像”只是几个在这些研讨会上提出的研究成果报告的题目．纵观数学生物学现在的发展趋势，我相信未来的十年将非常清楚地表明：生物学未来的前沿是数学，同时数学未来的前沿是生物学。参考文献［1］Ｂ.D。ＡgｕdaandA。Frieｄｍａn,ＭoｄeｌsofＣellｕｌarRegulａtioｎ，OｘｆordUnｉｖｅrsityPreｓs，２008．[2］X.Ｃｈｅn,Ｓ。Cui，ａndA．Fｒｉedman，Ａｈypｅrbolicfrｅebouｎdａryｐｒoｂlemmodelｉｎgtumｏrｇｒoｗｔh：Ａsymptｏtiｃbehａviｏr,Tｒａns。AMS357(200５），４7７1–４8０４．[３］X．CｈenandA.Fｒｉedmａn,Aｆreｅｂoundaｒｙｐroblemｆoraｎellｉｐtiｃ-hyｐｅrbｏlicsyｓｔｅｍ:Aｎａppliｃａtioｎtotuｍorgｒoｗth,ＳIAMJ.Matｈ.Anal．３５(2003),974–986．[4］G。Ｃrａciｕｎ，A。Ｂｒｏwn，ａｎｄA．Friedman,Ａdynamicalsystｅmｍｏdeｌoｆnｅuｒoｆｉlａmenttraｎspｏrtｉnaxons，J。Tｈｅｏｒ。Bｉolｏｇy237（２005）,316–３22.［5]Ｊ.Daｙ，A．Ｆrｉedmａｎ，anｄL．S.Scｈlesiｎｇeｒ,Ｍoｄｅliｎｇtheimmunｅｒeｓpｏnserheoｓtatofｍacｒopｈａｇｅsinｔｈｅlunginresｐｏnsｅtoiｎfeｃtｉon,ＰNAS1０６(２009）,112４6–11２５１．[6］M。FoｎtelusandＡ。Fｒiedｍａｎ,Ｓymmeｔry—ｂreakｉngｂifuｒcａｔiｏnsoｆｆｒeeboundaryprobｌｅｍsiｎthrｅeｄimenｓｉoｎs，AｓymｐtｏticAnaｌｙｓis35（2０0３）,1８７–206。［7］A．ＦｒiedｍaｎandB.Ｈu，Bifurcatiｏｎfroｍsｔaｂiliｔytoｉnｓtaｂilityｆoｒafreebｏundarｙｐroｂlemaｒｉｓｉｎgiｎａtumｏｒmｏdｅｌ，AｒchiｖeRaｔ．Mecｈ．aｎdAnal。１８０(2006），293–3３0。[8］,Aｓyｍｐtotiｃstａｂｉliｔyforaｆｒeebouｎｄａrｙprｏｂlemarisinｇintｕmｏrｍｏdel,J．Diｆｆ.Ｅqs。227(200６）,5９８–６39。［9],Ｕｎifｏrmconｖergeｎcｅforａｐproｘｉｍaｔeｔrａveｌｉngwavesiｎｒeacｔion-ｈyperbｏｌｉcsｙstｅms，IndianａUｎiv。Maｔｈ．Ｊ.5６（2００７）,2１3３–2158。［10]，Uｎｉｆormconvｅrｇenceｆｏｒapproxiｍateｔraveliｎgｗaｖeｓinliｎeａrreactioｎ—diffｕsｉon-hｙperbｏlicsｙstems，Arch．Rat.Mech.Anａl.18６(20０７），251–2７4．[1１]，BiｆurcａtiｏｎfoｒａｆreebｏｕndaｒyｐrobｌｅｍmoｄｅｌinｇtuｍorgroｗthｂyＳtｏｋesｅqｕaｔｉｏn,ＳIAMJ.Matｈ.Aｎａl．39(２0０7),1７４–19４．［1２］，BiｆurcationｆrｏmｓｔabｉliｔytｏiｎstabilｉtyforaｆreebｏｕｎdａryprobｌｅmmodeｌｉnｇtｕmｏrgｒowthbyStokeｓｅｑｕａｔｉｏn,J。Matｈ。Aｎａl。Appl．32７(2007),６４3–6６４。［13］，StａｂiliｔｙanｄｉｎsｔabilityofLiａｐｕnoｖ-ＳcｈmidｔanｄＨopfbifurcatiｏnｆoraｆｒeebounｄarｙpｒｏblemarisｉngｉnat