第二章 制药工程与工艺设计

第二章制药工程与工艺设计PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineering第二章制药工程与工艺设计第二章制药工程与工艺设计第一节制药工程总体设计策略一、设计目标二、总体设计的任务与程序第二节药物生产工艺设计一、概述二、工艺设计第三节工艺配管与设备安装设计一、管道仪表流程图的设计及制图要求二、管道仪表流程图的设计内容三、设备的安装设计第四节药厂厂区布置一、药厂厂区布置的方法和原则二、厂区布置设计的依据思考题空气净化系统的流程图1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段；6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段Chapter

2Designof

PharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制药工业是典型的流程工业Everyindustrialdrug’sorpharmaceuticalprocessflowisdesignedtoproduceeconomicallyadesiredproductfromavarietyofstartingmaterialsthroughasuccessionoftreatmentsteps流程工业特征①本步产物是下一步的原料，必须完成上一步才能进行下一步②各步骤之间靠“管道”及运载体连接和/或输送

Chapter

2DesignofPharmaceuticalEngineering&ProcessFlow制药工业（PharmaceuticalIndustry）包括用化学的、生物的以及物理的和各种集成的方法生产医药原料和产品的制造业，或者说包括生产原料药和药剂的工业。工业设计是以工艺为核心、工程为基础而展开的。设计是将经验和技术进行物化的基础，它是通过图纸和文字展示技术的过程与形式。制药工程设计将一些专利药物产品及技术与已有成熟的工业工程技术结合，通过工艺设计、工程基础设计（或管道走向研究和平面布置）和包括建筑、电气、仪表、设备等设计在内的施工图设计。第一节制药工程总体设计

制药工程总体设计:基础设计或由专利商承担的工艺包设计。制药工程总体设计:根据批准的可行性研究报告或设计任务书，解决工程项目（装置）建设的总体部署和重大原则问题，达到优化厂区总平面布置、优化辅助生产设施、优化系统工程的设计方案、控制工程规模、确定工程设计标准、设计原则和技术条件，为开展设计创造条件，以实现对建设项目人财物和资源总耗量的控制目标。

对药物制剂项目的工程总体设计通常是与GMP方案设计的精神是一致的，还有生物药物等生产项目工程总体设计也是与它的GMP方案设计相统一的。

一、设计目标制药工程设计的目标:制药工业过程的目标:制药工程总体设计可借助化工过程设计体系的“洋葱模型”，并结合工程项目建设结束投入生产运行时所涉及安全、健康和环境等问题、药品生产质量管理规范以及装置设施和技术的可验证要求开展设计工作。制药工程总体设计是一个独立的设计，按照我国现行的行政法规，制药工程总体设计或GMP方案设计是药品生产验证的基本依据之一，因此，该阶段的设计是必须的。

二、总体设计的任务与程序(任何一个)工程总体设计的主要任务可以用一定、二平衡、三统一、四协调和五确定来描述。Diagram工艺包ProcessPackage或基础设计BasicDesign物料平衡及热量平衡计算，设备表，工艺数据表工艺流程图工艺控制图工艺说明书概略布置图净化分区图级别划分说明书原料、辅料及其他化学品、溶剂和包装材料等公用物料的规格与消耗定额产品、副产品的规格及产量，质量检测要求三废排放与建议处理措施所用物料和产品以及设备与过程的安全分析建议的设备布置图和操作指南工艺专业向各个专业提供的相关设计条件相关专业意见反馈文字数据资料主要生产工艺配置图基础条件图工艺流程图第二节药物生产工艺设计对制药工艺进行设计的目的是如何运用科学的方法和原材料实现上市药品的商业和工业目标。从产品的形式来看制药工艺有原料药生产工艺和制剂生产工艺。工艺设计的依据是经批准的可行性研究报告、总体设计、工程设计合同书及设计基础资料。第二节药物生产工艺设计工艺专业将基础设计或专利商的工艺包文件转化为工程设计文件。内容包括：

工艺流程图工艺控制图工艺说明书物料平衡表设备表工艺数据表安全备忘录概略布置图…相关专业设计条件第二节药物生产工艺设计二、工艺设计（一）原料药工艺设计的原则和方法为上市药品提供安全、有效、稳定、可靠的原料，以实现上市药品的商业和工业目标。技术方案可优化，并符合相关技术标准和设计规范，其中精烘包工序符合GMP规范；以实现原料和能量消耗降低、产品质量以及生产潜力提高，同时，保证生产过程的安全和环境改善、对环境的有害影响减少。依据开发的技术选择合适的工艺路线边设计边进行工艺工程方案的优化完成工艺设计。第二节药物生产工艺设计二、工艺设计（一）原料药工艺设计的原则和方法可采用：史密斯和林霍夫对全过程的开发和设计提出的“洋葱”模型。第二节药物生产工艺设计（二）药物制剂工艺设计的原则和方法制药企业一旦成功开发出一个新品种，就会开发出生产各性质（药物的含量、硬度、溶解度、稳定性）都在一定限度范围内的药物生产过程。这一开发过程就是凭借经验将模式化的信息运用到大规模常规生产中。第二节药物生产工艺设计（二）药物制剂工艺设计的原则和方法为上市药品实现商业和工业目标。药物制剂工艺的设计是在特定的药剂处方和加工工艺条件下，选择加工工序以及混配、成型和灌装或包装设备，结合工序进行净化区域和级别划分，使所选择的工艺路线符合GMP规范且总生产成本最低。计边进行工艺工程方案的优化完成工艺设计依据开发的制剂技术选择合适的工艺路线边设第二节药物生产工艺设计二、工艺设计（二）药物制剂工艺工艺设计的原则和方法也可采用：史密斯和林霍夫的“洋葱”模型。药品的特殊性决定了设计过程中还要注意以下一些原则性问题。（1）工作人员流程和物料流程（2）合理的净化级别区域与净化程序（3）车间与设备布置（4）配管及其它第二节药物生产工艺设计（三）工艺设计的工作程序和方法（1）设计前期工作（2）工艺设计阶段（3）开展工艺设计（4）向有关专业提出相关设计条件第二节药物生产工艺设计①接受设计条件[项目建议书、可行性研究报告、装置总平面布置图、专利及专有技术资料、工艺设计基础数据、开工报告、开工会议纪要和合同文件]

②消化设计基础资料，确定设计基础[采用的工艺技术路线及其依据，产品方案及装置的设计生产能力、产成品的数量、年操作时数及装置的操作弹性等；原辅料、催化剂、化学品的规格要求及界区条件；产品、中间产品及副产品的规格；公用工程的各项规格要求及界区条件(温度、压力等)；其它设计基础数据]

①确定工艺流程方案，进行工艺计算，完成全流程的模拟计算，即完成物料平衡和能量平衡的计算工作，提出主流程工艺流程图(PFD)；②在物料平衡计算的基础上进行设备分析、计算，完成设备一览表、设备工艺数据表和建议的设备布置图；③在能量平衡计算的基础上提出公用工程及能量的规格、消耗定额和消耗量；④提出必需的辅助系统和公用系统方案，并进行初步的计算；提出初步的公用工程流程图(UFD)；⑤提出污染物排放及治理措施；⑥进行初步的安全分析；⑦进行设备概略布置研究和危险区划分的研究；⑧完成供各专业做准备和开展工作用的管道及仪表流程图(A版PID)。设计前期工作工艺设计阶段开展工艺设计

向有关专业提设计条件1、参加项目建议书、可行性研究报告的编制工作，承担有关工艺专业的研究，并编写相应文件2、参加项目报价书、投标书技术文件的编写，承担有关工艺专业的研究并编写相应文件3、参加有关投标书的技术介绍、合同谈判、编写有关合同附件4、根据项目情况，参加引进技术项目的询价书编写，对投标书的评标，合同附件的谈判5、大中型联合装置需要进行总体规划设计时，对有关项目提出可供总体规划参考的设计条件。

采用专利商提供的工艺包，工艺设计工程师的任务就是将专利商的文件转换为工程文件，发送给有关专业开展设计，并提交给用户供审查。

①研究并消化工艺包和执行的标准；②考虑工艺包中对主要系统的要求，提出必需的辅助系统和公用系统方案，提出初步的工艺流程图(PFD)；③准备基础工程设计的设计条件、内容、要求和设计原则，编制设计统一规定，明确执行标准；④编制工程规定和规定汇总表，并提交用户批准；⑤初步的安全分析；⑥编制项目设计数据和现场数据；⑦编制设备清单；⑧完成供各专业做准备和开展工作用的管道及仪表流程图(A版PID)。①工艺介质的物性及操作参数、工艺控制及报警、联锁要求；②向电气专业提出爆炸危险区域划分条件表，以便电气专业编制危险区域划分图。提出工艺对电气系统的特殊要求，如对电机自启动的要求、局部特殊照明、与电气设备有关的报警和联锁要求等，供电气、仪表专业开展工作；③向总图布置、电气等专业提供建议的工艺设备布置图；④设备工艺数据表，非标设备附简图；⑤向分析专业提出分析化验条件表、取样点汇总表；⑥编写生产操作原则和安全规程指南；⑦三废排放一览表；⑧相关专业设计条件表，包括：公用工程条件表、消防条件表、电信条件表、通风、空调、采暖条件表、建、构筑物特性条件表、工艺安全生产和职业卫生要求，以及物性数据手册；⑨向项目设计经理提供有关的条件。第二节药物生产工艺设计（1）设计范围（2）设计基础（3）工艺流程说明（4）工艺流程图/净化分区图和人员－物料分流图（5）工艺控制流程图（6）物料和热量衡算（7）工艺设备数据表（8）工艺设备一览表（9）原辅料、燃料消耗定额及消耗量（10）原辅料、燃料及产品、副产品的规格（11）公用工程规格、消耗定额及消耗量（12）分析化验要求（13）装置界区条件表（14）三废排放点、排放量、组成及建议的处理措施（15）安全备忘录（17）建议的设备平面布置图（18）操作指南（四）工艺设计的内容和深度第二节药物生产工艺设计（五）工艺流程图设计工艺流程设计：

生产工艺流程设计(成熟)试验性工艺流程设计(研究、柔性)

流程设计的作用与任务作用：工艺流程设计是整个工艺设计的中心

它依据的是确定的原料路线和技术方案

它作为整个工程设计的基础，决定后续的物料及能量恒算、工艺设备设计、车间布置设计、管道布置设计等单项设计第二节药物生产工艺设计（五）工艺流程图设计在开展工艺流程图设计之前，首先面临的是工艺路线的选择，再就是工艺流程方案的优化。

在综合考虑原料的来源、生产成本和环境污染等因素后确定合适的原料路线。原料路线确定后，再根据工艺技术的先进、合理和可靠性确定适宜的工艺路线。本体法一氯丙酮反应过程装置流程第二节药物生产工艺设计工艺流程设计中的方案比较

药物的合成、生物转化、中药提取分离，制剂（固体制剂：一步制粒、湿法制粒、粉体压制）等均或因原料路线不同、或因采用的反应与加工体系不同、或因采用的过程工序不同、或因过程设备及控制技术不同，而有不同的工艺流程，相应的有不同的工艺流程方案供设计选用

例如：合成药物（左）氧氟沙星和农用杀虫剂吡蚜酮的中间体（CH3COCH2Cl)一氯丙酮在国内外工业生产中普遍采用的是丙酮和氯气反应合成法，按反应体系的不同分为：酸法、钙法及本体法。其中本体法,因氯化反应器的不同又分为，搅拌釜、填料塔、降膜塔等；借助的是填料塔作氯化反应器，在塔内回流的丙酮与氯气反应，实现了本体反应分离耦合工程技术与工艺。第二节药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计技术方案确定原则及方法①良好的技术经济指标：产物收率、原料单耗、能量单耗、产品成本、设备投资、操作费用②对环境友好的工程：环境、安全、占地面积等③对不同的完整流程进行模拟和环境评价④优化每个流程的操作条件，进行成本核算注意：制药过程集成的复杂性是双重的。第一，是否能确定所有的流程结构；第二，是否能优化每一个流程并进行合理的比较。当优化流程结构时，有许多方法能用来完成每个独立的任务，也有许多方法能把所有独立的任务相互连接起来。这就意味着必须对大量的流程进行模拟并优化其操作条件。第二节药物生产工艺设计-（五）工艺流程图设计流程设计方法1.建立一个不可简化的流程2.建立并优化一个可简化的流程注意：①在实践中不论使用哪一种设计方法，都不能代替对设计过程本