非酒精性脂肪肝与相关代谢紊乱

非酒精性脂肪性肝病

与相关代谢紊乱非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)定义流行病学危险因素自然转归诊断标准定义一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌流行病学（西方国家）患病人群NAFLD患病率NASH肝硬化普通人群20%~33%10%~20%2%~3%肥胖患者60%~90%20%~25%2%~8%2型糖尿病28%～55%高脂血症患者27%～92%[1]FarrellGC，LarterCZ.Nonalcoholicfattyliverdisease:fromsteatosistocirrhosis.Hepatology，2006，43（2Suppl1）：S99-S112.[2]deAlwisNM，DayCP.Non-alcoholicfattyliverdisease：themistgraduallyclears.JHepatol，2008，48Suppl1：S104-S112.[3]AnguloP.GIepidemiology:nonalcoholicfattyliverdisease.AlimentPharmacolTher，2007，25：883-889近年迅速增长，低龄化上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右流行病学（中国）FanJG，FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina.JHepatol，2009，50：204-210.危险因素高脂肪高热量膳食结构多坐少动的生活方式胰岛素抵抗代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）[1]FanJG，FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina.JHepatol，2009，50：204-210.[2]AnguloP.GIepidemiology:nonalcoholicfattyliverdisease.AlimentPharmacolTher，2007，25：883-889.[3]FanJG，SaibaraT，ChitturiS，etal.Whataretheriskfactorsandsettingsofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinAsia-Pacific?JGastroenterolHepatol，2007，22:794-800.近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，BMI和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见NAFLD是血清HBVDNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因危险因素[1]FanJG，FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina.JHepatol，2009，50：204-210.[2]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.[3]范建高.重视慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的诊断与治疗.中华肝脏病杂志，2009，17:801-803.[4]AnguloP.GIepidemiology:nonalcoholicfattyliverdisease.AlimentPharmacolTher，2007，25：883-889.[5]FanJG，SaibaraT，ChitturiS，etal.Whataretheriskfactorsandsettingsofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinAsia-Pacific?JGastroenterolHepatol，2007，22:794-800.自然转归NAFLD肝硬化NASH肝硬化随访10-20年0.6%-3%随访10-15年15%~25%1、NAFLD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查（简称肝活检）组织学类型;2、在NAFLD漫长病程中，NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段[1]FarrellGC，LarterCZ.Nonalcoholicfattyliverdisease:fromsteatosistocirrhosis.Hepatology，2006，43（2Suppl1）：S99-S112.[2]deAlwisNM，DayCP.Non-alcoholicfattyliverdisease：themistgraduallyclears.JHepatol，2008，48Suppl1：S104-S112.NASH和进展性肝纤维化的危险因素：1、年龄>50岁2、肥胖（特别是内脏性肥胖）3、高血压4、2型糖尿病5、ALT增高6、AST与ALT比值>17、血小板计数减少[1]FarrellGC，LarterCZ.Nonalcoholicfattyliverdisease:fromsteatosistocirrhosis.Hepatology，2006，43（2Suppl1）：S99-S112.[2]deAlwisNM，DayCP.Non-alcoholicfattyliverdisease：themistgraduallyclears.JHepatol，2008，48Suppl1：S104-S112.[3]VuppalanchiR，ChalasaniN.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandnonalcoholicsteatohepatitis:Selectedpracticalissuesintheirevaluationandmanagement.Hepatology，2009，49:306-317.[4]TorresDM，HarrisonSA.Diagnosisandtherapyofnonalcoholicsteatohepatitis.Gastroenterology，2008，134:1682-1698.研究发现，NAFLD患者预期寿命缩短[包括不明原因ALT和γ-GT增高者]死因主要为：恶性肿瘤

动脉硬化性心血管疾病

肝硬化自然转归[1]FarrellGC，LarterCZ.Nonalcoholicfattyliverdisease:fromsteatosistocirrhosis.Hepatology，2006，43（2Suppl1）：S99-S112.[2]deAlwisNM，DayCP.Non-alcoholicfattyliverdisease：themistgraduallyclears.JHepatol，2008，48Suppl1：S104-S112.[3]VuppalanchiR，ChalasaniN.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandnonalcoholicsteatohepatitis:Selectedpracticalissuesintheirevaluationandmanagement.Hepatology，2009，49:306-317.

临床诊断

病理学诊断

影像学诊断诊断标准临床诊断明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性<70g/周）；2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。[1]FanJG，FarrellGC.Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina.JHepatol，2009，50：204-210.[2]AmericanGastroenterologicalAssociation.AmericanGastroenterologicalAssociationmedicalpositionstatement:nonalcoholicfattyliverdisease.Gastroenterology，2002，123：1702-1704.[3]VuppalanchiR，ChalasaniN.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandnonalcoholicsteatohepatitis:Selectedpracticalissuesintheirevaluationandmanagement.Hepatology，2009，49:306-317.[4]ZengMD，FanJG，LuLG，etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofnonalcoholicfattyliverdiseases.JDigDis，2008，9：108-112.鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。其中（1）为必要条件临床诊断[1]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.[2]AmericanGastroenterologicalAssociation.AmericanGastroenterologicalAssociationmedicalpositionstatement:nonalcoholicfattyliverdisease.Gastroenterology，2002，123：1702-1704.[3]VuppalanchiR，ChalasaniN.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandnonalcoholicsteatohepatitis:Selectedpracticalissuesintheirevaluationandmanagement.Hepatology，2009，49:306-317.临床特点

可无特点

部分出现乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等症状及体征

常伴有超重/肥胖

可伴有糖尿病及MS其他组分表现ALT和AST轻度升高，通常在正常上限1.5-2倍。

没有其他原因可解释的肝酶轻度异常可考虑NAFLD，肝酶升至正常上限2-3倍，强烈提示NASH。

仅靠肝酶异常诊断NAFLD旺旺低估了实际病理状态；在疾病的发生发展过程中，肝酶会出现波动，甚至在肝硬化阶段可以正常。

因此，肝酶轻度升高作为疾病活动的诊断和监测存在一定的局限性。肝酶学特点[1]AliR，CusiK.Newdiagnosticandtreatmentapproachesinnon-alcoholicfattyliverdisease(NAFLD).AnnMed，2009，41:265-278.方法：肝组织学活检病理特点：肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化病理学诊断[1]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.[2]AmericanGastroenterologicalAssociation.AmericanGastroenterologicalAssociationmedicalpositionstatement:nonalcoholicfattyliverdisease.Gastroenterology，2002，123：1702-1704.[3]VuppalanchiR，ChalasaniN.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandnonalcoholicsteatohepatitis:Selectedpracticalissuesintheirevaluationandmanagement.Hepatology，2009，49:306-317.推荐NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLDactivityscore，NAS）和肝纤维化分期病理学诊断[1]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.NAS积分（0～8分）0分1分2分3分肝细胞脂肪变<5%5%～33%34%～66%>66%小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）无<2个2～4个>4个肝细胞气球样变无少见多见批注：（1）NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。

（2）规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。[1]ZengMD，FanJG，LuLG，etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofnonalcoholicfattyliverdiseases.JDigDis，2008，9：108-112.肝纤维化分期（0～4期）分期特点0期无纤维化1期1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化1c：仅有门脉周围纤维化2期腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化3期桥接纤维化4期高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化[1]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.建议肝活检组织学评估主要用于：（1）经常规检查和诊断性治疗仍未能明确诊断的患者（2）有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者（3）入选药物临床试验和诊断试验的患者（4）由于其他目的而行腹腔镜检查（如胆囊切除术、胃捆扎术）的患者（5）患者强烈要求了解肝病的性质及其预后腹部超声波检查

计算机断层扫描成像（CT）

1H磁共振波谱分析（1HMRS）影像学诊断腹部超声波检查1）肝脏近场回声增强，远场回声减弱2）肝脏实质回声致密，强于肾脏实质3）肝内血管和胆道结构显示不清具备上述两项者以上即可诊断[1]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.优点：

价格低廉，应用普遍，无创伤性，可用于筛查和初步诊断缺点：1）

肥胖患者腹部皮下和内脏只当增厚是肝脏成像模糊，可使脂肪肝诊断敏感性和特异性分别下降49%和75%2）

肝脏脂肪含量低于20%的患者，敏感性仅有55%3）肝纤维化也可使肝脏回声增强，可能误诊为脂肪肝，需结合临床及其他实验室资料判断是否存在肝纤维化4）不同仪器和操作者间存在差异优缺点[1]MazharSM,ShiehmortezaM,SorlinCB.Noninvasiveassessmentofhepaticsteatosis.ClinGastroenterolHepatol,2009,7:135-140.计算机断层扫描成像（CT）两种方法评价：1、肝脏CT值（HU），CT值≤40可诊断脂肪肝2、肝/脾CT比值：脂肪肝时肝脾CT比值≤1。

轻度：0.7-1.0

中度：0.5-0.7

重度：≤0.5[1]ZengMD，FanJG，LuLG，etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofnonalcoholicfattyliverdiseases.JDigDis，2008，9：108-112.优点：

操作方便，可用范围广缺点：1）定性诊断，对轻度脂肪肝（脂肪含量<30%）诊断的敏感性很低2）

有辐射作用，不适用于长期随访和儿童患者

优缺点1H磁共振波谱分析（1HMRS）基本原理：

采集肝脏组织中水和肝细胞内TG中1H的磁共振波谱并进行分析

于肝脏右叶选取特定区域，并根据该区域测得的脂肪峰和水峰的曲线下面积计算肝脏的脂肪含量[1]SzczepaniakLS,NurenbergP,LeonardD,etal.Magneticresonanceaspectroscopytomeasurehepatictriglyceridecontent:prevalenceofhepaticsteatosisinthegeneralpopulation.AnnJPhysiolEndocrinolMetab,2005,288:E462-E468.优点：

定量诊断，无创伤性缺点：

1）价格昂贵，国内尚未普及

2）仅限于研究应用优缺点排除标准在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外：（1）酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；（2）除外药物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等）、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与IR相关的综合征（脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征）等可导致脂肪肝的特殊情况。[1]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.[2]ZengMD，FanJG，LuLG，etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofnonalcoholicfattyliverdiseases.JDigDis，2008，9：108-112.[3]AnguloP.GIepidemiology:nonalcoholicfattyliverdisease.AlimentPharmacolTher，2007，25：883-889.在将血清转氨酶和（或）GGT增高归结于NAFLD之前，需除外：（1）病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病；（2）肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病，以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者。排除标准[1]FarrellGC，ChitturiS，LauGK，etal.Guidelinesfortheassessmentandmanagementofnon-alcoholicfattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregion：executivesummary.JGastroenterolHepatol，2007，22：775-777.