从抗菌药物的合理与优化应用到成功的经验性治疗

从抗菌药物的合理与优化应用

到成功的经验性治疗

华中科技大学同济医学院附属同济医院

宋建新从抗菌药物合理与优化应用到经验性治疗

的最佳“阵型”—331-321抗菌药物的合理与优化治疗：(331)1.合理应用抗菌药物的三个基本依据2.抗感染治疗的三个常用方案3.合理应用抗菌药物的一个最佳目标–优化治疗成功的经验性治疗：(321)1.经验性抗菌治疗的三个步骤2.经验性抗菌治疗的两个金方法3.经验性抗菌治疗的一个终极目标–目标治疗合理选择抗菌药物需参照的三个依据相应学科制定的指南指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议参照细菌流行病学特点不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物选择合理的治疗方案药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点相应学科制定的指南选择抗菌药物需参照的依据之一遵循指南推荐用药原则国外相应学科的指南国内相应学科的指南遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性国外最新指南推荐意见常用指南介绍患者情况推荐意见IDSA/ATS2007CAP门诊患者*单用氟喹诺酮

或ß-内酰胺类+大环内酯住院非ICU患者氟喹诺酮或ß-内酰胺类+大环内酯ICU住院患者ß-内酰胺类+氟喹喏酮或+氨基苷类+阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAP早发HAP莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发HAP联合抗绿脓活性的喹喏酮(环丙沙星)Gold2007AECOPD急性加重患者ß-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、三代头孢菌素类、社区获得的复杂腹腔感染治疗指南（cIAI）（2010版）方案轻中度感染重度感染单药β-内酰胺/及酶抑制剂哌拉西林/他唑巴坦复合制剂替卡西林/克拉维酸喹诺酮类莫西沙星四环素类替加环素碳青霉烯类厄他培南依米配能/西斯他汀美罗培南，多利培南头霉素类头孢西丁联合方案头孢菌素为基础头孢唑啉/头孢呋辛+甲硝唑头孢他定/头孢吡肟+甲硝唑喹诺酮类为基础环丙或左氧+甲硝唑环丙+甲硝唑单环酰胺类为基础安曲南+甲硝唑

针对各种病原体抗感染治疗方案

病原体优选替代肺炎链球菌青霉素敏感青霉素，阿莫西林大环内酯类，头孢菌素（口服或肠胃外）克林霉素，氟喹诺酮类青霉素耐药基于药敏结果选择万古霉素，利奈唑胺头孢四代，氟喹诺酮流感嗜血杆菌不产酶阿莫西林氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素产酶二三代头孢菌素氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素肺炎支原体大环内酯类，氟喹诺酮类

肺炎衣原体四环素军团菌属氟喹诺酮，阿奇霉素强力霉素肠杆菌科三代头孢，碳青霉烯类β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类针对阳性球菌感染指南推荐意见万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺仍然保持很高的敏感性。MRSA、MRCNS等对复方新诺明、磷霉素和利福平也保持敏感。粪肠球菌和屎肠球菌还对呋喃妥因、磷霉素和氯霉素保持敏感。VRE：耐万古霉素的肠球菌，可考虑替考拉宁、利奈唑胺或氨苄西林/舒巴坦联合氨基苷类；呋喃妥因和磷霉素单用治疗VRE所致泌尿系感染。

抗铜绿假单胞菌感染指南推荐基本意见

抗生素联合治疗抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）加抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）以酶抑制剂、碳青霉烯类、多粘菌素、替加环素、四环素和氨基糖苷类为基础单药治疗。MDRAB:头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。EDRAB：

①以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等

②以多黏菌素E为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素③以替加环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。三药联合方案有：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）＋多西环素＋碳青霉烯类抗生素或亚胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素等。MDRAB的治疗方案参照细菌流行病学特点选择抗菌药物需参照的依据之二关注流行病学变迁趋势治疗方案应参照流行病学及药敏数据关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物2009年CHINET43670株细菌分布情况87.5%12.5％71.0％29.0％53.8％39.9％6.4％1.2％5.4％20.5％29.8％32.5％7.9％2008-CHINET资料细菌检出率%2009年CHINET43670株临床分离株中前十位细菌2008-CHINET资料院内肠杆菌产ESBL情况严重产ESBL酶菌株％陈民钧等，中华医学杂志2003；83(5):375-38117Results1:IncreaseofESBL_E.Coli/K.PneunoniaeinChina(IAI)from2002to2009Yangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents36(2010)507–512细菌总株数检出菌株数检出率范围平均检出率大肠埃希菌7992451533.3-78.556.5肺克和产酸4933204121.7-70.841.4奇异变形杆菌6931110.0-33.316.02009年CHINET产ESBLs菌株检出率ESBLscontributemosttoMDRpathogens

ESBLs=多种抗生素耐药对头孢菌素广泛耐药，包括头孢一至三代，尤其是头孢三代对氨基糖苷类耐药，呈多重耐药性。包括庆大霉素和妥布霉素等。

**(ESBL质粒上常携带其它耐药基因)同时对磺胺耐药大肠埃希菌的耐药率（%）(CHINET2009)产ESBL株对β内酰胺类和其他测试药的耐药率很高尤其对磺胺、庆大、环丙、头孢噻肟、头孢呋辛、哌拉西林的耐药率极高（＞60%）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方及阿米卡星的耐药率低克雷伯菌属的耐药率（%）(CHINET2009)产ESBL株对β内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高，对碳青霉烯类耐药率较2008年高2009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（%）院内常见致病菌对头孢菌素类抗菌药物的耐药率大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌耐药率(%)头孢曲松头孢呋辛头孢唑啉头孢吡肟头孢他啶

大量抗菌药物的使用导致耐药菌株不断产生中国WHO美国英国2007年（82％~98.7％）4大洲15国家47所医院调查（30%）20%22%住院病人抗菌药物使用率（中国/世界）不适当的联合应用和疗程过长全国调查301医院调查

联合治疗比率

2联33.6％（0～72.89％）≥3联4.92％（0～26.03％）围手术期用药疗程过长占43.58％术前（>1d）占22.04％术后（>8d）占29.82％(医院感染管理学2000)青壮年/无基础疾病/社区感染（N＝170）老年/基础疾病/医院感染（N＝142）疗程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因无效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0巩固治疗39.2％23.4％不详32.2％27.6％缺少依据，频繁更换抗菌素上海医学1991;14:220头孢菌素是我国处方量最大的抗菌药物Source:IMSCHPAAUDIT(1Q07)头孢菌素针剂氟喹喏酮针剂广谱青霉素类大环内酯类及相似产物左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大Source:IMSCHPAAUDIT(1Q07)人民币(百万)左氧氟沙星的总体使用量达1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位抗菌药物与耐药菌株的关系抗菌药物可能导致的耐药菌株青霉素类近年来细菌对青霉素类抗菌药物耐药性日趋严重对青霉素敏感性降低的肺炎链球菌在全球范围内流行头孢菌素类产超广谱酶(ESBL)对第三/四代头孢菌素耐药碳青酶烯类碳青霉烯类可能导致铜绿假单胞菌耐药，近年来出现的嗜麦芽窄食单胞菌往往是应用碳青霉烯类的结果，该菌对碳青霉烯类高度耐药大环内酯类肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率超过75％氟喹喏酮类大肠埃希菌对氟喹喏酮耐药率高农、牧、渔业等领域广泛大量使用该类药物与人体耐药率升高有关抗菌药物的特点选择抗菌药物需参照的依据之三抗菌谱抗菌活性药代动力学特点适应症安全性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性类别革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌非典型病原体青霉素类++--头孢菌素类++O-碳青酶烯类+++-大环内酯类+OO+喹喏酮类++O+

第二代O+--

第三代+O++

第四代++++桑福德。热病。第37版+:具有良好的抗菌活性；O：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；－：无抗菌活性结合药代动力学特点20世纪70年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等近年来，药代动力学(PK)和药效学(PD)两者相结合(PK/PD)参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义汪复等。抗菌药物临床应用原则。2004年药代动力学PK

药效学PD药动/药效PK/PDAUC、Cmax、T1/2MICAUC/MIC

T>MIC

高于MIC时接近固定杀菌率与药物浓度无关

T>mic达到MIC时开始具有杀菌能力血药浓度大于最低抑菌浓度的时间通常表示为给药间隔的%，或24小时的%T>mic

时间依赖性抗菌药物时间与浓度依赖性抗菌药物的区分

投药方法

代表药物特点与分类时间依赖

杀菌作用非浓度依赖无PAE青霉素类，四环素第一、二、三代头孢氨曲南,阿齐霉素，

缩短投药间隔，延长

输注时间，尽量延长

超MIC时间浓度依赖

杀菌作用浓度依赖有较好PAE氨基甙类，甲硝唑喹诺酮类提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日一次（介于二者之间杀菌作用非浓度依赖有一定PAE第四代头孢碳青霉烯类，万古霉素大环内酯，林可霉素介于二者之间优化抗生素的使用剂量折点的问题：药敏试验结果中有的药物虽然显示敏感，但其MIC值接近折点，实际应用中常规剂量很难杀灭相应的致病菌。抗生素充分使用的问题：因为细菌耐药、抗生素剂量不足等因素导致起始阶段未充分治疗，因此大大增加感染的死亡率。（防突变浓度的概念，MPC）优化抗生素使用剂量的有效方法：

碳青霉烯类（室温下维持稳定的时间有限）可分4次输注，每次持续6小时，从而达到24小时持续输注。

B-内酰胺类：可24小时持续输注或延长单次输注的时间不同病原体对抗生素的敏感性也不同选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要药物的不良反应包括毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的程度可分为轻、中或重度汪复等。抗菌药物临床应用原则。2004年三个依据之总结抗菌药物的合理应用：1.

参照相应学科制定的指南选择合理的抗菌药物2.

参照细菌流行病学特点选择合适的治疗方法及合理的抗菌药物(用药量少，可延缓耐药菌株产生的药物)头孢菌素使用量偏大，且易导致EBSL/MRSA菌株产生碳青酶烯类药物可导致铜绿假单胞菌的上升喹诺酮类大量使用导致大肠杆菌耐药率上升3.

根据药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点选择抗菌药物兼顾选择耐药率低于30％的抗生素兼顾安全性较高，临床疗效卓越的抗菌药物常用抗菌治疗的三个方案合理选择某种抗菌药物固然重要，然而，一个恰当的抗菌治疗方案更为重要1.降阶梯治疗方案2.抗生素干预策略3.短疗程治疗方案

一旦怀疑存在严重感染，立即开始应用广谱抗生素进行经验性治疗（抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌！）KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.

随后(48-72小时

)根据微生物学检查等结果调整使用更有针对性的抗生素(改药、减剂量等）一、降阶梯治疗策略哪些患者应接受早期积极的抗生素治疗？降阶梯策略适用的对象严重感染的危重病患者医院获得性肺炎(HAP)严重社区获得性肺炎呼吸机相关性肺炎(VAP)严重全身性感染菌血症脑膜炎降阶梯治疗的步骤第一阶段应用最广谱的抗生素治疗以改善预后

第二阶段注重降阶梯以减少耐药性，并优化成本效益比二、抗生素干预策略抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。抗生素干预药物选择：广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBLs菌、VRE等不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异）已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据可选择药物：不同目的药物选用不同抗生素干预策略的目的：

有效降低ESBLs发生率与三代头孢菌素(特别是头孢他啶)近似或更广的抗菌谱对产ESBL细菌有效药物化学结构与三代头孢菌素的差异已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的临床干预有效数据可选择的药物：哌拉西林/他唑巴坦，亚南培南 头孢吡肟??用于干预策略的抗生素：Penaetal.AntimocrobAgentsChemother.1998;42:53-8头孢菌素可导致产EBSL菌株产生93年1~8月ESBLs日益严重93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用94年5月减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率开始明显下降每1000例患者中的分离出的病原体数三代头孢菌素抗菌药物的用量三代头孢菌素的使用量产EBSL菌株不产EBSL菌株抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟亚胺培南抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌对厌氧菌活性+++--+++对ESBL活性++--+++对绿脓杆菌活性+++++++临床疗效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干预使用文献报道+++++抗生素干预使用后结果降低ESBL，VRE,MRSA,CDAD发生率，同时恢复三代敏感性，药物本身耐药率以降低**降低ESBL发生率，恢复三代敏感性,但引起VRE显著上升***降低ESBL发生率，耐亚胺培南绿脓杆菌爆发，耐亚胺培南药鲍曼不动杆菌爆发***Smith,etal.1999(Chest)三、短程治疗策略795例6~59个月龄的门诊儿童随机试验阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N＝398）

40mg/kg·d×10d（N=397）第28d鼻咽部PNSP

短程组24%（基线27％）标准组32％（基线26％）

OR

0.7795%CI0.60-0.97P0.03结论：短程高剂量抗生素治疗可作为一种有效的措施，对减少耐药菌传播有意义

JAMA2001;286:49-56UTI感染的抗菌治疗33336例UTI患者接受环丙沙星和SMZ-TMP治疗，短疗程<7天患者：首发UTI患者早期复发率和晚期复发率分别为4.1%和9.9%较长疗程>7天患者：晚期复发率明显高于上述比例成功短程治疗所需要的条件宿主因素病原体因素临床因素药物因素1.免疫健全2.白细胞计数足够3.白蛋白正常4.足够的水分5.依从性好1.对抗生素敏感2.低自发突变率3.细胞外病原体4.快复制率1.易进入部位，非生物膜病2.无异物3.无生命威胁4.单一病