第六章 病例对照研究

第六章病例对照研究

（回顾性研究）

学习目标1.掌握病例对照研究的基本原理。选择病例和选择对照的基本原则和注意事项；匹配与匹配过头的概念。2、掌握OR的含义及其在病例-对照研究中的应用3、熟悉病例对照研究的特点和一般步骤，熟悉决定样本大小的条件和方法；资料的整理和数据的分析方法；暴露者归因分值与人群归因分值。4、熟悉病例对照研究中发生的偏倚及其控制；病例对照研究的优缺点第一节概述一、定义、基本原理及有关概念二、用途三、特点（一）定义

选定患某病病例和未患该病的对照，分别调查其既往暴露于某个（或某些）危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及其关联程度大小的一种观察研究方法。有关概念（1）暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。如：年龄、性别、BMI、特殊职业暴露、环境污染、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动等。(2)暴露因素可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量。（3）危险因素：能使人群发病率升高的因素。（4）保护因素：能使人群发病率降低的因素通常把导（二）基本原理以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照搜集研究对象既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较两组各因素的暴露率和暴露水平的差异，判断因素与疾病之间是否存在统计学关联及关联程度大小。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。

图1病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料

比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd

OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc（1）a/a+c=b/b+d暴露因素与疾病无关（2）a/a+c>b/b+d暴露因素为疾病危险因素（3）a/a+c<b/b+d暴露因素为疾病保护因素暴露比的差别必须经过统计学检验差异有无统计学意义，差异有统计学意义，可认为暴露因素与疾病之间存在统计学的关联二、特点1.属于观察法2.设立对照组3.观察方向由“果”及“因”，故又称为回顾性调查研究4.不能确实证明暴露与疾病的因果关系。二、用途：1.广泛探索疾病的危险因素。2.深入检验某个或某几个病因假说。3、为队列研究提供明确的病因线索4.研究健康状态等事件发生的影响因素5.疾病预后因素的研究6.临床疗效影响因素的研究。四、病例对照研究的类型（一）病例与对照不匹配病例人群

随机抽样

病例组对照人群

随机抽样

对照组要求对照人数应多于或等于病例人数。（二）病例与对照匹配1、匹配：即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。(如年龄、性别、职业等要求一致)目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰.2.匹配的目的：提高研究效率控制混杂因素的干扰

混杂与混杂因素（confoundingandconfoundingfactor)：研究某因素与某疾病关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的因素有联系的外来因素的影响，掩盖或扩大了所研究的因素与疾病的联系，这种现象或影响叫混杂，其所带来的偏倚叫混杂偏倚，该外来因素叫混杂因素。3.匹配的种类

（1）频数匹配：就是要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。如病例组男女各半，60岁以上者占1/3 。对照组亦应如此（无显著性差异）。（2）个体匹配：以每一病例为单位，选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照，组成计数和分析的单位。1∶1匹配时称为配对，1∶M比例匹配时称匹配或配比。4.匹配法注意事项

慎重选择匹配因素：匹配因素必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子。可疑病因不作为匹配因素个体匹配比例一般为1:1，最多不超过1:4

避免“匹配过度：以下两种情况不能匹配，否则会导致匹配过头（1)研究因素与疾病因果链中的中间变量不应匹配；如吸烟——→血脂↑——→心血管病

不能按血脂水平对病例和对照匹配，否则会导致吸烟与心血管疾病的关联消失（2）只与可疑因素有关而与疾病无关的因素不应匹配，避孕药——→子宫内膜癌↑↓

宗教避孕药使用与宗教有关，但宗教信仰与研究的疾病并无关系，不能把宗教信仰作为匹配因素

5、匹配过头：就是把非混杂因素而可能是危险因素的因素进行了匹配，导致该因素不能分析，降低了研究效率。6.匹配的优、缺点优点：提高研究效率；排除混杂因素的影响。缺点：选择对象复杂；需匹配因素多时，难以决定合适的匹配因素；有时可导致匹配过头。第二节研究实例

实例1吸烟与肺癌

Doll和Hill于1950年报道了他们应用病例对照研究的方法研究了吸烟与肺癌的关系。

709例肺癌病例（伦敦20所医院）

709例非肺癌对照病例（同一间医院，同性别、年龄差别不超过5岁）

肺癌病例-对照研究吸烟史比较吸烟史病例对照合计吸烟6886501338不吸烟

21

59

80合计7097091418OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(688×59)/(650×21)=2.97肺癌病例对照研究吸烟史比较(男性)吸烟史病例对照合计吸烟6476221269不吸烟2

27

29合计6496491298OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(647×27)/(622×2)=14.04肺癌病例-对照研究吸烟史比较(女性)吸烟史病例对照合计吸烟412869不吸烟193251合计6060120OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(41×32)/(28×19)=2.47实例2已烯雌酚激素与阴道腺癌

研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，发现：7例全是腺癌（通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见）7例年龄15～22岁（过去腺癌年龄均大于25岁）研究方法Herbst对阴道腺癌危险因素(阴道局部刺激史、性生活史、避孕药物、母亲妊娠期间的情况)进行探索7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见下表。阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素差别有显著性母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。第三节研究设计与实施一、一般步骤提出病因假设制定研究计划收集资料对收集到的资料进行整理与分析总结并提交研究报告二、具体实施（一）提出假设（即研究的因素）：可发现或检验病因线索根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设。如：影响肺癌的因素：吸烟、“二手烟”、空气污染、厨房油烟等等（二）明确研究目的，选择适应的对照形式

1、不匹配或频数匹配：探讨病因线索

2、个体匹配：提高统计效率，适于罕见疾病

3、以较小的样本量获得较高的检验效率。如1：R，R越大时，效率越高。对照数目：按Pitman效率递增公式：效率=2R/(R+1)1:1时，效率=2×1/(1+1)=11:2时，效率=2×2/(2+1)=1.31:3时，效率=1.51:4时，效率=1.61:4以上，效率增加缓慢，但对照选择难度增加，故一般R不超过4（三）研究对象的选择：

1.基本原则:

（1）代表性好:病例要是以代表总体的病

例,对照是以代表产生病例的总体（2）可比性好:两组在主要非研究因素

方面无明显差异（3）诊断明确:金标准或国际、国内统一

标准,对照亦应肯定排除该病（4）所选对象都必须具有暴露于调查因

素或患该病的可能性1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者。（1）诊断标准：应尽量采用国际和国内统一的标准。（2）病例来源：

1）来源于医院：某期间内全部门诊或住院病人；病案及出院记录记载的既往病人2）来源于社区：社区人群中普查、抽样调查中发现的病例（3）对病例其他特征的规定：如性别、年龄、民族等。其目的是控制外部因素，增加可比性。（4）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。新发病例（一般做首选）：发病时间短，提供的信息准确可靠，可避免选择偏倚，但收集新病例花费时间长、费用大现患病例：收集资料较快，但易产生回忆偏倚，也容易掺入影响疾病迁延或存活的因素死亡病例：费用低，出结果快，但信息准确性差。2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。（1）对照应代表病例的源人群。（2）对照的来源：

1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；

2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；

3）社区团体人群中的非该病病例或健康人；

4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。（3）选择对照应注意：1）对照必须不患所调查的疾病，不是隐性病例，也不是处于潜伏期的病例。2）与病例的病因因素无关或无联系；如肺癌，慢性支气管炎，肺结核均可能与吸烟有关，不能互为对照。3）必须与病例选自同一人群，即在研究时他如患病，他将是被研究的病例。4）选择的方法应事先规定，规定后要严格遵守，不可随意更改。5）对照与病例组除要比较的因素外，其他各方面的特性应尽量一致，即所谓均衡。病例和对照常用的选择方法病例对照一个医院所有已诊断的病例同个医院内患其他病的病例一个门诊部所有已诊断的病例同个门诊部诊断的其他病例多个医院或门诊部诊断的病例多个医院或门诊部诊断的其他病例以上任何一种方法选出的病例病例所在同一街道或住宅区中的健康人在人群中普查或抽查出的所有病例在人群中抽查的非病例社会团体中所有诊断的病例社会团体中抽样的非病例以上任何方法选出的病例病例的配偶、同胞、同事、亲朋、同班同学等以医院为基础的和以社区为基础的病例-对照研究的对比

以医院为基础的以社区为基础的病例对照研究病例对照研究病例来源

某个/几个医院某地区(单位)某时期全人群某一时期内病人的全部病例或随机抽样样本最好连续收集新病例对照来源

同期、同医院其与病例同一人群人中随机选择

他科病人优点

简单易行,合作良好代表性较好偏倚小缺点:代表性不易保证,资料不易收集,费时费力(普查

选择、入院率等偏倚基础、疾病报告、登记)

（四）确定样本量1、影响样本量的因素（1）研究因素在对照组的暴露率（P0）（2）预期的该因素的效应强度：估计的RR或OR（3）希望达到的检验的显著性水平（α=0.05or=0.01)

（4）希望的把握度（power）或称功效，（1-β）

2、注意事项（1）同时探索几个因素，而每个因素都有各自的

OR及P0

，这时估计样本大小常以最小的OR

和最适合的P0（最接近50%的P0）为准进行估计，以使所有的因素都能获得较高的检验效率。（2）样本含量估计中几个参数的相互关系

1）对一定的α，β和P0来说，当OR增大时，所需样本含量减少

2）对一定的α、β和OR来说，P0接近

50％时，所需样本含量最小。

3）对一定的β、OR、P0来说，α增大时，样本含量减少

4）对一定的α、OR和P0来说，β增大时，所需样本含量减少3、估计方法：查表法、公式法（1）非匹配设计：病例数=对照数例：吸烟与肺癌，预期OR=2.0，人群吸烟率(p0)=20%，定：a=0.05（双侧）b=0.1查表得:Za=1.96Zb=1.28

p1=(0.2×2)/(1+0.2×1)=0.333=(0.2+0.333)/2=0.267=1-0.267=0.733

n=2×0.267×0.733(1.96+1.282)2/0.333-0.2)2=232（查表得：n=229）（2）非匹配调查：病例数≠对照数设：病例数:对照数=1:c；则病例数为：

p1计算同上式；对照数=cn

3）1:1配对设计：Schlesselman公式：总对子数：M≈m/(p0q1+p1q0)

m为暴露状况不一致的对子数p0；p1为目标人群中对照组和病例组估计暴露率例6-2：研究某地45岁以上人群高血压与脑卒中的关系，设a=0.05（双侧），b=0.1；当地45岁以上人群高血压的患病率p0=0.2；预期0R=2.5

求：需要的总对子数M？解：查表得:Za=1.96Zb=1.28

p1=P0OR/[1+p0(OR-1)]=0.2×2.5/[1+0.2(2.5-1)]=0.3846

p=0R/(1+OR)=2.5/(1+2.5)=0.7143

q1=1-p1=1-0.3846=0.6154

q0=1-p0=1-0.2=0.8

总对子数：M≈m/(p0q1+p1q0)=53/(0.2×0.6154+0.3846×0.8)=123（对）（五）获取研究因素的信息

1、变量的选定：与目的有关的变量不能少，且要细致（吸烟：量、时间、种类、方式、戒烟时间等）；无关的项目不能有。

2、变量的规定：明确规定，统一标准（吸烟者：每天吸烟至少一支，持续一年以上者）

3、变量的测量：定性（是、否）；半定量（经常、偶尔、不）；定量（平均每周几次？平均每次多少？）

4、使变量符合规定：以客观手段与证据为准绳（病情用医疗档案核准；职业史以工厂档案核准；空气、水污染用检测结果核准；吸烟量由亲属核准等）（六）资料的收集1.资料来源医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得询问调查2.原则调查表的设计需要各专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学）调查实施前，调查员要经过细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。3、调查表定义也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具封闭式：你的性别(1)男(2)女开放式：年龄____，出生日期内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期等4.资料收集的方法（1）询问：包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。（2）查阅记录：包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量：包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察：根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。第五节资料的整理与分析一、资料的整理与分析原则

1、比较两组暴露比例有无显著性差异

2、比较两组暴露的比例（OR），估计暴露与疾病的联系强度

3、控制混杂因素：匹配；分层；多因素分析二、资料的分析（一）描述性统计

1、研究对象的一般特征

2、均衡性检验（二）统计推断分析类型：

不分层资料非个体匹配资料分层资料

1：1配对个体匹配资料1：2配对

1：M配对分级暴露资料多因素分析

病例对照研究中表示联系强度的指标

比值比(比数比;优势比;交叉乘积比;OR):病例组暴露比值与对照组暴露比值之比。病例组暴露比值:

对照组暴露比值:

比值比：

OR取值为0~∞，OR>1为研究因素和疾病“正”关联，说明发病危险度增大;0R=1表示研究因素和疾病无关联。OR<1为“负”关联，说明发病危险度减少。

1、非个体匹配不分层资料

例6-3（1）整理表格

肺癌病例-对照研究吸烟史比较吸烟史病例对照合计吸烟6886501338不吸烟

21

59

80合计7097091418（2）显著性检验

c2=(ad-bc)2N/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=19.13

c20.01(1)=6.63<7.7P<0.01病例组吸烟的比例明显高于对照组，差异有统计学意义，提示吸烟与肺癌有关。(3)计算并检验联系强度计算OR=ad/bc=2.97

检验(Woolf的logit近似法)

Z值的判定标准:ZP>1.96<0.05>2.58<0.01>3.08<0.01

本例:Z=4.19>2.58P<0.01（4）OR可信区间（confidenceinterval,，CI)1）Woolf法：本例：Var(lnOR)=0.0676OR95%CI=ln2.97±1.96×0.2599=0.5790~1.5982OR95%CI=exp(0.5790;1.5982)=1.78~4.942)Miettinen法：

本例：

2、个体匹配资料的分析1)将资料整理成四格表：

病例对照暴露史＋＋a

＋－c

－＋b

－－d3)计算OR及OR95%可信区间：4)得出结论：2)x2检验：

举例：1：1配对资料分析（1）资料整理例6-4表6-4男性吸烟与肺癌1:1配对病例对照研究资料分析对照病例对子数吸烟不吸烟吸烟1287(a)7(b)1294(a+b)不吸烟61(c)2(d)63(c+d)对子数1348(a+c)9(b+d)1357(n)（2）卡方检验：McNemar公式大样本（b+c>40)c2

=(b-c)2/(b+c)

小样本（b+c>40)

c2

=(|b-c|-1)2/(b+c)

本例：c2

=(b-c)2/(b+c)=(7-61)2/(7+61)=42.88

P<0.005（3）计算OR值：OR=c/b

（b≠0）本例：OR=8.71

（4）计算OR95%CI：Miettinen法

本例：ORL~ORU=4.56~16.653、分级暴露资料（1）资料整理表6-6男性每日的吸烟支数与肺癌之关系c2=43.15n=3P<0.001

（R×C表卡方检验）

暴露每日吸烟支数.

水平(Xi)0(X0)~1(X1)~5(X2)~15(Xt)~合计病例ai

2(a0=c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)对照bi27(b0=d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合计mi

29(m0)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1811.5217.93（2）作R×C表卡方检验（3）计算各分级的OR值：例：Xi=5~OR=(250×27)/(293×2)=11.52

（4）进行趋势卡方检验（自由度为1）：了解

Xi

：

取每个暴露水平的中点值；第i暴露水平的Xi=i（如：X0=0；X1=1；X2=2；…）本例为X0=0；X1=1；X2=2；X3=3）

本例：

T1=1645;T2=3088;T3=8002

V=164.0039

c2=40.01

P<0.0014、非个体匹配分层资料（不上）

1）特点（1）可评价分层因素本身作用及其与暴露之关系（2）离散变量可完全控制分层因素的混杂作用，连续变量取决于分层程度（3）简单易行，一目了然，并帮助正确设计多因素模型（4）缺点是丢失效率，分层太多，层中例数会出现“零”

2）资料整理表6-7病例对照研究分层资料整理表暴露特征第i层的发病情况合计病例对照+aibin1i-cidin0i

合计m1im0iti

表6-9按吸烟与否分析饮酒和食管癌的关系（3）计算各层OR：

OR1=（62×241）/（207×16）=4.51OR2=（102×138）/（190×20）=3.70

不吸烟

吸烟.饮酒史病例对照

合计病例

对照合计

有62(a1)207(b1)269(m11)102(a2)190(b2)292(m12)无16(c1)241(d1)257(m01)